Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

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Réalisée par SIDABLOG le 24 juin 2009


Retranscription de l’interview du Pr Françoise Barré-Sinoussi

Olivier Pleskoff pour SIDABLOG : Pr. Barré-Sinoussi, SIDABLOG est très honoré d’être reçu à l’institut Pasteur et nous vous remercions de répondre à nos questions. On souhaitait vous interroger sur les travaux qui sont développés dans votre laboratoire qui portent sur les mécanismes naturels de contrôle de l’infection. Pouvez-vous nous en parler un peu plus ?

Pr. Barré-Sinoussi : Oui, en effet notre laboratoire s’intéresse aux mécanismes précoces qui pourraient être à l’origine de la protection, soit contre l’infection soit contre la maladie, c’est-à-dire contre l’évolution vers le SIDA lui-même. Pour cela, nous avons exactement quatre modèles d’étude : Deux modèles qui correspondent plutôt à des modèles de protection contre l’infection elle-même et deux modèles de protection contre l’évolution vers un SIDA.
On va commencer par les modèles de protection contre l’infection :
Le tout premier, c’est le modèle d’infection de la transmission du virus de la mère à l’enfant. Pourquoi ? Parce que l’on sait qu’en absence de tout traitement antirétroviral préventif, seulement 20 % des enfants naissent infectés par leur maman. Ça veut donc dire que 80 % des enfants ne sont pas infectés pendant la grossesse, et donc qu’il existe des protections contre ce passage du virus de la maman à l’enfant. Nous avions fait déjà un certain nombre d’études autrefois qui suggéraient que l’environnement placentaire pourrait jouer un rôle. Notamment, les constituants innés de cet environnement placentaire. Nous avions remarqué que le rapport entre cytokines anti-inflammatoires et pro-inflammatoires était en faveur des cytokines anti-inflammatoires. Or, on sait que les cytokines pro-inflammatoires, comme le TNF par exemple, favorisent l’infection, et donc la réplication du virus. Lorsqu’on étudie les placentas issus de mères infectées sous traitement AZT, l’AZT va favoriser un environnement anti-inflammatoire. L’AZT peut donc avoir une double action, une action antirétrovirale plus une action anti-inflammatoire qui s’oppose aussi à la dissémination du virus.
Le placenta est le deuxième niveau de contrôle du virus. Le premier niveau de contrôle est la muqueuse intra-utérine qu’on appelle la décidua. Or, dans la décidua, dans les cellules lymphoïdes, il y a des multi-composants dont majoritairement des cellules tueuses naturelles (cellules NK) qui représentent 70 % des cellules lymphoïdes de cette muqueuse intra-utérine : ce sont des cellules tueuses naturelles avec des caractéristiques assez particulières. Il y a très peu de lymphocytes à leur côté, mais il y a par contre des cellules présentatrices d’antigènes. Ce qui nous intéresse là aujourd’hui, c’est d’étudier le rôle de la communication entre cellules dendritiques de la muqueuse intra-utérine et  les cellules NK de la décidua dans le contrôle de l’infection. Nous avons déjà montré que les cellules dendritiques de la décidua, en tous les cas les cellules présentatrices d’antigènes, sont des cellules cibles pour le VIH. Pourquoi le virus ne passe pas...? Est-ce que les cellules NK jouent un rôle…?
Le deuxième modèle que l’on utilise dans le laboratoire est un modèle d’étude in vitro qui est mené par l’équipe de Daniel Scott1. Ce modèle est issu en fait d’observations précédentes, il explique pourquoi on s’intéresse tant aujourd’hui à ce dialogue entre les cellules NK et les cellules présentatrices d’antigènes, notamment les cellules dendritiques.
Daniel Scott autrefois avait travaillé sur les sujets exposés non infectés : Une population particulière de sujets non infectés étaient des drogués vietnamiens que nous avions identifiés lors de notre tentative de mise en place d’une cohorte de drogués vietnamiens infectés par le VIH, pour essayer de connaître les obstacles à leur prise en charge et à leur traitement. Lors de cette étude de faisabilité, nous avions identifié une proportion faible mais significative de drogués qui allaient dans les mêmes shooting galeries avec échange de seringues mais qui n’étaient pas infectés par le VIH, alors que tous les autres l’étaient. Ils étaient par contre infectés par tous les autres pathogènes qui peuvent être transmis par le sang, par exemple HTLV, les virus des hépatites aussi bien B et C. Nous nous sommes demandés pourquoi ils n’étaient pas infectés par le VIH alors qu’ils étaient infectés par d’autres agents transmis par le sang.
L’étude sur ces sujets exposés non infectés nous avait révélé qu’ils avaient naturellement une activité forte de leurs cellules NK à la différence des sujets qui étaient infectés ou encore des sujets donneurs de sang. Ces cellules NK étaient fonctionnelles sans aucune activation externe, elles étaient capables d’éliminer des cellules infectées et avaient une activité cytotoxique. Notre hypothèse a été de dire qu’il faut peut-être prendre en compte ces cellules NK dans la protection contre l’infection VIH. Daniel (Scott) avait montré que ces cellules NK des sujets vietnamiens exposés non infectés avaient un répertoire un petit différent du répertoire des cellules NK de sujets infectés ou des donneurs de sang vietnamiens utilisés comme groupe contrôle. Cela suggérait donc qu’il y avait des modifications d’expression des récepteurs des cellules NK, et donc une fonction particulièrement efficace liée à une expression de récepteurs particuliers chez ces sujets. Or, on sait que la cellule NK est activée par des cytokines de l’environnement dans lequel elles se trouvent, et également lors de leur contact avec les cellules dendritiques. Daniel (Scott) s’est alors posé la question si justement le virus, lorsqu’il infecte les cellules dendritiques, ne va pas modifier le dialogue entre ces cellules dendritiques et les cellules NK. Cela, il le fait aujourd’hui dans un modèle d’étude in vitro de cellules autologues de donneurs de sang. Il met en contact des cellules NK avec des cellules dendritiques du sang périphérique, préalablement infectées ou non, provenant du même donneur.
Les résultats qu’il a obtenus à ce jour montrent qu’effectivement il y a une modulation de l’expression des récepteurs à la surface des cellules NK lorsqu’elles sont en contact avec des cellules dendritiques infectées, comparativement à un contact avec des cellules dendritiques non infectées. Cette modulation touche surtout un récepteur des cellules NK, qui normalement est un récepteur inhibiteur de leur fonction, le récepteur CD85J. La première question qu’on s’est posée, puisque cela masque l’expression de ce récepteur, c'est-à-dire qu’en fait est-ce qu’on va avoir au contraire une hyperfonction de la cellule NK dans ce cas-là (ce qui nous paraissait bizarre).
La réponse a été non - non pas du tout : pour cela, on a séparé des cellules NK en deux populations, la population CD85J+ et la population CD85J-, et on les a mise en contact avec des cellules dendritiques infectées ou non. On s’est aperçu que la diminution de l’expression de ces récepteurs n’était pas associée à une activité cytotoxique augmentée, mais que la diminution de l’expression de ce récepteur était corrélée par contre à un contrôle de la multiplication du virus dans les cellules dendritiques. On a donc pu identifier un autre mode de contrôle par les cellules NK de l’infection qui n’est pas le mode classique d’activité cytotoxique des cellules NK qui éliminent les cellules dendritiques infectées, mais dans ce cas-là par le contrôle l’infection. En fait, ce contrôle de l’infection est lié à un masquage de ce récepteur CD85J. On a pu voir par des expériences de blocage de ce récepteur CD85J qu’il n’y avait pas une régulation négative de ce récepteur, mais simplement un masquage suite à l’interaction avec un ligand présent sur la cellule dendritique infectée. Ce ligand que l’on ne connaît pas aujourd’hui n’est pas un ligand classique de ce récepteur CD85J. Notre hypothèse, sur laquelle nous travaillons aujourd’hui, est que cette interaction récepteur/ligand qui masque justement CD85J va induire un signal qui est à l’origine du contrôle de la multiplication du virus dans les cellules dendritiques infectées. Voilà donc pourquoi nous nous intéressons tant à cette interaction, à ce dialogue entre ces composants de l’immunité innée que sont les cellules dendritiques et les cellules NK dans la prévention de l’infection elle-même.
Cela veut dire que si nous arrivions à détecter les signaux qui sont requis pour avoir un contrôle de ce type, l’idée c’est bien sûr d’avoir des candidats au vaccin dans le futur qui puissent induire ce type de signal, contrairement au virus lui-même qui les altèrent.
Les deux autres modèles qui nous intéressent visent à comprendre les mécanismes à l’origine du contrôle de l’évolution vers le SIDA. Pour cela, nous avons deux modèles d’étude qui sont, à mon avis, complémentaires et synergiques. Le premier, c’est le modèle des contrôleurs d’élite. Cette proportion représentant moins de 1 % des personnes infectées contrôle parfaitement la réplication de leurs virus puisqu’ils ont une charge virale indétectable dans leur plasma, bien qu’ils soient séropositifs depuis plus de 10 ans, et pour certains d’entre eux depuis plus de 15 ans. La question qu’on se pose : quels sont les mécanismes naturels que ces personnes ont su développer pour contrôler si bien leur infection ? Aujourd’hui, pour résumer la situation, je dirai que ce contrôle est lié majoritairement à un terrain génétique particulier chez la majorité de ces sujets. Pas chez tous, puisqu’une minorité de ces sujets n’ont pas des HLA B27, B57. Donc ça veut dire qu’il y a probablement d’autres facteurs génétiques non identifiés. Surtout, on a vu chez la majorité de ces sujets une réponse de cellules T à activité cytotoxique CD8 tout à fait particulière, extrêmement efficace, capable d’éliminer les cellules infectées par le VIH. Donc, bien sûr la question qu’on se pose aujourd’hui : pourquoi ces cellules CD8+ aussi efficaces se sont développées chez ces sujets ?  Là encore, on va revenir à l’immunité innée puisque l’on sait que la réponse adaptative, la réponse spécifique, qui est essentiellement dirigée contre la protéine Gag du VIH-1, est aussi induite par la communication avec les cellules dendritiques, par les cytokines de l’environnement, donc avec des constituants de l’immunité innée. Les cellules dendritiques sont elles-mêmes en contact avec les cellules NK, d’où l’impact à chaque fois de ce dialogue entre les différents constituants cellulaires dans l’orientation d’une réponse protectrice ou non.
Enfin, le dernier modèle qui pour nous est complémentaire, c’est le modèle du singe d’Afrique : c’est le modèle qu’étudie depuis longtemps Michaela Müller2 dans l’équipe. Ce modèle pour moi est complémentaire des contrôleurs d’élite puisque là, nous sommes en face de singes qui eux ne contrôlent pas du tout la réplication du virus. Ces singes d’Afrique ont une charge virale qui est similaire à celle des patients qui évoluent vers un SIDA et à celle des macaques lorsqu’on les infecte par un SIV et qui vont développer un SIDA. Mais par contre, ce qui distingue ces singes d’Afrique des infections pathogènes, c’est qu’il n’y a pas d’activation anormale de leurs cellules T dans la phase chronique de l’infection.
Donc là, le modèle est complémentaire puisque l’on considère aujourd’hui « bon an mal an » que les déterminants du SIDA c’est d’une part, l’infection et la réplication du virus, et d’autre part, l’activation anormale des cellules de l’immunité y compris des cellules T. On considère même aujourd’hui que les marqueurs d’activation sont les meilleurs marqueurs pronostics d’évolution ou non vers un SIDA. C’est donc une maladie de l’activation anormale et une maladie bien sûr liée à la réplication du virus, les deux pouvant être liées d’ailleurs.
 Donc là, on a un modèle où l’on contrôle l’activation mais pas la réplication. Pourquoi ces singes contrôlent-ils si bien l’activation anormale du système immunitaire ? Là encore Michaela (Müller) s’est placée dans les moments extrêmement précoces après l’infection, au moment où finalement les acteurs de l’immunité innée se mettent en place pour nous défendre en premier contre une agression externe. Ce qu’elle a déjà publié c’est ce qui différencie les modèles non pathogènes chez des singes d’Afrique des modèles pathogènes, c’est là encore, comme dans le placenta, un rapport cytokines anti-inflammatoires pro inflammatoires, est en faveur de cytokines anti-inflammatoires. Là encore, les dernières études montrent qu’il y a des différences dans la production d’interféron de type A qui est l’une des premières cytokines qui apparaît en réponse à une infection. Cet interféron de type A est produit en quantité plus faible dans les modèles non pathogènes que dans les modèles pathogènes dans la phase chronique de l’infection, mais par contre, on le retrouve dans la phase très précoce de l’infection. On a un paradoxe, cet interféron est présent en quantité globalement plus faible que dans les modèles pathogènes : c’est lié à un recrutement dans les organes lymphoïdes secondaires qui est distinct dans les modèles pathogènes et dans les modèles non pathogènes des cellules plasmacytoïdes dendritiques. Ces cellules plasmacytoïdes dendritiques sont les cellules qui produisent le plus d’interféron de type A. Or, il se trouve que dans les modèles non pathogènes le recrutement des cellules plasmacytoïdes dendritiques est moins important dans les organes lymphoïdes que dans les modèles pathogènes, dans les phases précoces de l’infection.
Comme il y a quand même de l’interféron A, produit en quantité significative tout du moins dans la phase précoce, la question que l’on se pose aujourd’hui : qui produit cet interféron de type A ?
Est-ce une sous population de cellules plasmacytoïdes peu nombreuses mais qui produit beaucoup d’interféron de type A ? Ou est-ce une autre population de cellules que les cellules plasmacytoïdes qui produisent cet interféron A très tôt après l’infection et puis après ça se régule ? Là encore on tombe sur l’immunité innée; c’est intéressant dans le cas des interactions cellules NK/cellules plasmacytoïdes dendritiques parce que l’on sait aussi que ces cellules se parlent entre elles. Donc voilà les modèles que l’on aborde pour essayer de savoir quels sont les premiers signaux qui sont nécessaires pour orienter une réponse vers une protection, soit contre l’infection, soit contre la maladie SIDA. L’idée bien sûr, si l’on connaît ces premiers signaux, c’est de pouvoir élaborer une nouvelle stratégie vaccinale pour demain et des vaccins plus efficaces que ceux qui ont été développés jusqu’à présent.

Olivier Pleskoff : Justement dans l’élaboration d’un vaccin préventif ou thérapeutique des collaborations sont nécessaires et je voulais vous questionnez sur la façon dont elles sont structurées, gérées pour que ces recherches soient les plus productives possibles.

Pr. Barré-Sinoussi : Je dirais qu’en France, on a déjà un gros avantage par rapport à nos collègues européens dans leur grande majorité c’est d’avoir l’Agence Nationale de Recherche contre le SIDA (ANRS) qui a été créée en 1988 par le gouvernement français avec comme objectifs, pas seulement de financer la recherche sur le VIH/SIDA, mais aussi de coordonner l’ensemble de la recherche sur le VIH/SIDA en France.
La coordination et la structuration de cette recherche se fait par l’intermédiaire de l’ANRS à laquelle on peut dire que quasiment tous les chercheurs en France contribuent. Nous sommes tous financés par l’ANRS un jour ou l’autre, et nous participons tous à la vie de cette agence. En effet, elle fonctionne avec les chercheurs eux-mêmes, et ce sont eux qui vont définir quels sont les grands axes prioritaires pour la recherche sur le VIH/SIDA. Une fois que ces grands axes sont définis, l’ANRS décide à ce moment-là de créer ce qu’on appelle des actions coordonnées ou AC. Ces actions coordonnées sont là justement pour structurer la recherche et amènent toutes les équipes françaises intéressées par cette orientation thématique autour d’une table. Ces équipes à ce moment-là se mettent ensemble à travailler sur des aspects complémentaires avec les expertises complémentaires qu’ont les uns et les autres. Pour donner un exemple précis, prenons justement les contrôleurs d’élite : il y a tout un réseau d’équipes pluridisciplinaires aujourd’hui qui travaillent sur une cohorte de contrôleurs d’élite qui a été montée en France en relation avec la vaste majorité des centres hospitalo-universitaires français. L’ANRS a demandé aux hôpitaux de France, est-ce que vous avez parmi vos patients VIH des sujets de ce type ? Et si vous en avez, est-ce que vous êtes d’accord pour participer à la mise en place d’une cohorte ? Si bien qu’aujourd’hui, je crois qu’on peut dire qu’on est le deuxième pays à avoir une cohorte assez conséquente de contrôleurs d’élite. L’autre étant les Etats-Unis avec la cohorte de Bruce Waller qui s’organise à peu près de la même façon d’ailleurs.
A partir de cette cohorte, on pose des questions. Il y a des questions virologiques, il y a des questions immunologiques, il y a des questions génétiques. Par exemple, pour la génétique, l’équipe de la Pitié-Salpétrière3 a monté une structure de génomique financée d’ailleurs en partie par l’ANRS, va faire des études sur les marqueurs génétiques des contrôleurs d’élite du VIH. L’équipe de Christine Rouzioux4 à Necker va s’intéresser à la fitness du virus des contrôleurs d’élite, à la charge virale, et aux caractéristiques du virus de ces contrôleurs. Là aussi, l’équipe de Christine Rouzioux est beaucoup impliquée dans ce domaine.
D’autres équipes vont s’intéresser à la réponse CD4 de ces contrôleurs élite. C’est par exemple le cas de Lisa Chakrabarti5 ici à Pasteur. Nous allons commencer à nous intéresser à la réponse CD8 en collaboration avec l’équipe d’Alain Vénet6 à Bicêtre. Maintenant, nous commençons à nous intéresser au rôle des NK et des interactions NK/ DC (cellule dendritique), ce qui est totalement complémentaire aux études de Lisa Chakrabarti qui va s’intéresser aux interactions CD/CD4. On essaye donc, à travers ce réseau justement, de définir des projets synergiques complémentaires où chacun apporte sa propre expertise. Bien sûr, la majorité de ces projets sont soutenus par l’ANRS. Une partie de ces projets sont également soutenus par SIDACTION en concertation avec l’ANRS. Tout ça se fait je pense dans le cas d’une concertation qui est assez exemplaire. C’est vrai qu’en la France c’est peut être plus facile parce que c’est un petit pays, mais ça se fait en réelle coordination où chacun essaye d’apporter sa propre expertise au sein de ce réseau pluridisciplinaire.

Olivier Pleskoff : une dernière question concernant l’information scientifique et les résultats de la recherche. Pensez-vous qu’il soit nécessaire d’informer sur les avancées successives de la recherche sur le SIDA au-delà du cercle des spécialistes, des chercheurs, et des médecins qui travaillent avec les malades ?

Pr. Barré-Sinoussi : Personnellement, je pense que oui - on se doit d’informer le public, les patients. Je dirai que pour les patients, pour moi, c’est quasiment une obligation. On se doit de les informer à la fois de nos succès et de nos échecs. Je dirai qu’à la limite, pour les patients c’est peut être plus facile de les informer, puisqu’il y a le milieu associatif de patients vivant avec le VIH, organisé souvent en collectif, et qui participe dans toute les instances de l’ANRS. Donc, ils savent bien où en est la recherche, en participant au comité d’évaluation de l’agence, à son conseil scientifique, et à son conseil d’administration. Il en est de même à SIDACTION, où les associations sont dans les instances d’évaluation des projets scientifiques. Donc, du côté des patients, je pense que l’information passe assez bien au travers de leurs représentants.
Pour le grand public, c’est plus difficile parce qu’il a souvent une information dont je dirai qu’elle ne reflète pas toujours la réalité. Si l’on prend l’exemple de la recherche vaccinale, le grand public dès qu’il en a … je dirai, ils disent : « qu’est-ce qu’ils font ces chercheurs, …ils nous racontent des bobards … ils n’arrêtent pas de nous dire vous allez avoir un vaccin dans cinq ans. Et puis cinq ans après, ils nous disent non là ça n’a pas encore marché, il va falloir attendre encore cinq ans ». A mon sens, tout ça ne fait pas très sérieux aux yeux du grand public.
Je pense personnellement que c’est une erreur d’annoncer des dates quand on en est au niveau de la recherche. Mais je pense aussi qu’il est important d’expliquer dans des termes les plus simples possibles pourquoi ? Pourquoi la recherche vaccinale jusqu’à présent n’a pas abouti. Il faut essayer de leur faire comprendre par des mots simples la complexité de ce virus et la complexité de son interaction avec les acteurs de notre propre défense. Pour qu’ils comprennent les obstacles que l’on a à franchir et que ça va aussi prendre du temps. Pour moi, c’est important de leur faire comprendre que ça va prendre du temps, et qu’en attendant l’aboutissement de cette recherche, qui donc va prendre des années et des années, ils feraient bien aussi de se protéger par les méthodes qui existent. Pour se protéger déjà contre l’infection en premier lieu, par le dépistage des personnes qui sont déjà porteuses, de façon à pouvoir les traiter le plus vite possible et d’empêcher l’infection d’autres personnes qui ne sont pas infectées. Cela, bien sûr, en plus des mesures de prévention classiques comme le préservatif.

Olivier Pleskoff : Je vous remercie.

Pr. Barré-Sinoussi : Merci.

Références :
1 Dr Daniel Scott, Unité de Biologie des Rétrovirus, Institut Pasteur.
2 Michaela Müller-Trutwin, Unité de Biologie des Rétrovirus, Institut Pasteur.
3 Laboratoire d'Immunologie Cellulaire du Pr Patrice Debré, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière.
4 Pr Christine Rouzioux. Laboratoire de Virologie, Hôpital Necker.
5 Lisa Chakrabarti, unité d'Immunogénétique cellulaire, Institut Pasteur.
6 Dr Alain Vene, Inserm U802, Faculté de Médecine du Kremlin-Bicêtre.


Accèdez a l'interview vidéo du Pr. Françoise Barré-Sinoussi :

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