Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 73 (16-31 janvier 2012)


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On a créé un anticorps neutralisant parmi les plus efficaces

Certaines personnes infectées produisent des anticorps capables de bloquer la majorité des souches virales qui peuvent ralentir la progression de la maladie. Ces anticorps restent un grand espoir car leur perfusion à des macaques semble empêcher l’infection. Les plus puissants de ces anticorps se placent sur le site de fixation du CD4 de l’enveloppe virale, appelés HAADs 1. Parmi les plus puissants, on trouve les VRC01 2, VRC03 et VRC-PG04, qui présentent toutefois des différences dans leur composition. Des chercheurs américains ont alors vérifié si des corrélations structurelles pouvaient expliquer leur efficacité.

structure tridimentionnelle de NIH45 46 complexe a gp120

Pour cela, ils ont utilisé un anticorps dérivé de VRC01, NIH45-46. Ils ont montré tout d’abord que la fixation au virus ne nécessite pas de changement de conformation majeur de l’anticorps. Complexé à l’enveloppe virale, l’anticorps se fixe bien au site de fixation du CD4. Par rapport à VRC01 3, NIH45-46 présente une surface d’interaction totale avec l’enveloppe virale plus enfouie et de ce fait une interaction plus étroite et une neutralisation accrue. Les chercheurs ont ensuite modifié NIH45-46 pour tenter d’améliorer davantage cette reconnaissance.

Ils ont alors remplacé au niveau de la région HAADs un résidu glycine en tryptophane et ont observé des propriétés de fixation plus haute et une dissociation plus lente de l’enveloppe virale. Ils ont également montré que cet anticorps modifié présente une plus grande efficacité de neutralisation que VRC01 et NIH45-46 en les testant in vitro sur lots de virus différents. L'amélioration de l’activité de neutralisation implique que le Tryptophane créé en position 54 forme une interaction hydrophobe favorable avec la cavité de gp120 observée également dans l’interaction VRC03-GP120.
L’immunisation passive d’anticorps neutralisants modifiés au laboratoire, ou leur expression par thérapie génique, pourrait être une option supplémentaire dans la lutte contre l’infection par le VIH. Grâce à leur efficacité, ils pourraient être utilisés à des concentrations plus faibles, ce qui réduirait les effets secondaires néfastes. L’anticorps dérivé de VRC01, développé dans cette étude, apparait des plus efficaces parmi ceux disponibles actuellement. Il pourrait fournir la base à des tests cliniques sur les patients, seuls ou associés à d’autres anticorps neutralisants.

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Increasing the potency and breadth of an HIV antibody by using structure-based rational design. Diskin R, Scheid JF, Marcovecchio PM, West AP Jr, Klein F, Gao H, Gnanapragasam PN, Abadir A, Seaman MS, Nussenzweig MC, Bjorkman PJ. Science. 2011 Dec 2;334(6060):1289-93.
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1 Ils sont issus de deux gènes de chaines lourdes (VH) d’immunoglobuline apparentés portant des zones de contacts avec gp120
2 Voir lettre SIDABLOG n°43
3 NIH45-46 différent de VRC01 par l’insertion de quatre résidus d’acide aminé dans la région 3 de détermination de complémentarité de la chaine lourde : CDRH3.


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