Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 72 (1-16 janvier 2012)


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Un moyen pour exprimer des anticorps neutralisants

Malgré des gigantesques efforts, l’objectif des chercheurs est toujours d’obtenir un jour un vaccin protecteur efficace. On a récemment découvert un grand nombre d’anticorps neutralisants capables d’inhiber la plupart des souches du VIH circulantes. Une des caractéristiques de ces anticorps est de présenter des hypermutations somatiques 1 qui sont certainement dues au fait qu’ils doivent faire face à des virus en constante évolution. Le but des chercheurs est de développer un vaccin capable de provoquer la production stable de tels anticorps par l’organisme sans que l’on soit sûr que cela soit possible. Comme alternative, on vient de montrer chez la souris que l’on peut obtenir, par transfert de gène grâce à des vecteurs, la sécrétion dans la circulation d’anticorps neutralisants qui protègent les animaux de l’infection.
L’équipe du Pr Baltimore de l’institut de technologie de Californie a développé une approche nommée ImmunoProphylaxie Vectorisée 2 (VIP) qui permet, par une simple injection intramusculaire, une expression persistante d’anticorps monoclonaux 3 chez la souris.
Dans ce test, les vecteurs expriment soit le gène témoin, la luciférase dont l’expression est facilement détectable, soit un anticorps neutralisant le VIH. Ils ont tout d’abord remarqué que la luciférase et l’anticorps sont détectables la semaine de l’injection et l’expression augmente pour atteindre des taux maximums après 12 et 16 semaines, puis elle diminue et reste stable au moins un an.
Au vue de ces premiers résultats, les chercheurs ont optimisé cette technique et on réussi à augmenter par cent 4 le niveau d’expression chez la souris de l’anticorps neutralisant b12 5. Les souris 6 ont ensuite été infectées par une souche virale du VIH. Celles qui ont reçu le gène témoin luciférase ont leur nombre de CD4 qui a chuté radicalement à cause de l’infection. Au contraire, celles qui produisent b12 n’ont pas montré de chute du nombre de CD4 grâce à l’effet protecteur de l’anticorps.
Les chercheurs ont ensuite comparé les effets de b12 à ceux  d’autres anticorps neutralisants afin de déterminer celui ou ceux qui serait le plus actif contre le VIH. B12 apparait plus efficaces que les anticorps « historiques 7 » 2G12, 4E10 et 2F5 8. Il semble toutefois moins bénéfique que l’anticorps VRC01 9, récemment découvert comme pouvant inhiber 90% des souches virales

l'expression b12 protège la souris contre l'infection du vih

Les anticorps neutralisants exprimés par leur système VIP sont donc capables de protéger de façon persistante les animaux même après une forte dose de VIH. Développée chez l’homme cette approche pourrait faciliter le développement d’un vaccin protecteur.

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Antibody-based protection against HIV infection by vectored immunoprophylaxis. Balazs AB, Chen J, Hong CM, Rao DS, Yang L, Baltimore D. Nature. 2011 Nov 30;481(7379):81-4.
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1
Mutations des anticorps dans les organes lymphoïdes secondaires afin d’augmenter la diversité de la réponse immunitaire et l’affinité des anticorps pour leurs antigènes.
2 Le système de vectorisation utilisé est l’AAV (Adeno Associated Virus) optimisé par une production d’anticorps entier dans le tissu musculaire
3 Les anticorps monoclonaux sont identiques car produits par un clone de cellules spécialisées du système immunitaire, les plamocytes.
4 Les chaines lourdes et légères de l’anticorps neutralisant de VIH b12 ont été clonées dans un vecteur et ces vecteurs ont été administrés de façon intramusculaire chez la souris. Les souris ont produit des anticorps b12 à des concentrations sérique 100 fois plus importante que les niveaux réalisés avec le vecteur non optimisé et ce niveau d'expression a persisté pendant au moins 52 semaines.
5 Voir lettre SIDABLOG n°28
6 Il s’agit en fait de souris humanisées qui expriment des lymphocytes humains qui les rendent injectables par le VIH.
7 Changing sensitivity to broadly neutralizing antibodies b12, 2G12, 2F5, and 4E10 of primary subtype B human immunodeficiency virus type 1 variants in the natural course of infection. Bunnik EM, van Gils MJ, Lobbrecht MS, Pisas L, van Nuenen AC, Schuitemaker H. Virology. 2009 Aug 1;390(2):348-55.
8 Les concentrations in vivo de 4E10 et 2F5 étaient quelque peu plus basses que celles de b12 et 2G12, malgré l'expression comparable in vitro. Les souris ont ensuite reçu des PBMCs humaine et ont étés suivies de façon à voir l’épuisement des CD4 : Les animaux exprimant b12 ont été complètement protégés de l'infection, tandis que ceux exprimant 2G12, 4E10 et 2F5 ont été en partie protégés. Huit semaines après ce défi viral, les souris ont été tuées et l’antigène p24 (pour mesurer le degré d’infection) a été mesuré au niveau de la rate. Seules les souris ayant reçu b12 ne montraient aucune trace d’antigène p24 alors que toutes les autres exprimaient cet antigène viral.
9 Voir lettre SIDABLOG n°43


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