Lettre bimensuelle n° 72 (1-16 janvier 2012)


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La structure d’un complexe antigène/anticorps permet de mieux comprendre la neutralisation

Les anticorps neutralisants produits par l’organisme ciblent les protéines d’enveloppe du VIH. Celles-ci se modifient rapidement pour échapper à la neutralisation. Les régions V1 et V2 (V1V2) de la protéine d’enveloppe gp120 sont particulièrement importantes pour cet échappement bien qu’elles ne soient pas nécessaires au processus d’entrée du virus dans la cellule. Elles sont constituées de 50 et 90 résidus qui représentent les parties les plus variables du virus protégés par des résidus sucrés 1. Malgré cette grande variabilité de séquences et  l’abondance de sucres, de nombreux anticorps neutralisants humain ciblent spécifiquement V1V2: PG9 et PG16 neutralisent 70 à 80% des VIH circulants, CH01 et CH04 neutralisent 40 à 50% et PGT141-145 neutralisent 40 à 80%. Ces anticorps ont la particularité de reconnaître un résidu sucré, 160 N-Glycosylé, quand gp120 est seule à l’état libre 2. Des anticorps avec ces caractéristiques ont été recherchés dans les sérums des séropositifs et il s’avère qu’ils représentent la partie la plus importante des réponses neutralisantes.  On vient de déterminer les caractéristiques structurelles de  V1V2

structure tridimentionnelle v1v2 anticorps-PG9.

Des chercheurs américains ont étudié les structures tridimentionnelles des domaines V1V2 complexés avec PG9. Ils ont observé que les domaines V1V2 se forment en 4 feuillets anti-parallèles β 3. Des éléments structurels importants comme un cœur hydrophobe, des boucles, des ponts disulphures s’entrecroisent entre chacun des 4 feuillets indiquant que le domaine V1V2 correspond à une seule entité topologique. Ils ont également montré que la boucle V1 apparaît plus variable dans sa composition (allant de 10 à 30 résidus d’acides aminés). La boucle V2, plus stable, contient au début un motif de trois acides animés nécessaires à l’interaction du virus au récepteur cellulaire α4β7, qui participe à la diffusion du VIH dans l’organisme 4. La principale liaison entre PG9 et V1V2 se situe au niveau d’un résidu N-glycosylé qui diffère selon l’origine virale de gp120 (résidu 160, 156 ou 173). De plus, 11 ponts hydrogènes sont observés.  Les chercheurs ont également identifié les parties de V1V2 reconnues par les anticorps PG9, PG16, CH01-CH04 et PGT145.
Un vaccin capable de stimuler la production d’anticorps dirigés contre V1V2 par l’organisme pourrait permettre une large protection contre le VIH.

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Structure of HIV-1 gp120 V1/V2 domain with broadly neutralizing antibody PG9. McLellan JS, Pancera M, Carrico C, Gorman J, Julien JP, Khayat R, Louder R, Pejchal R, Sastry M, Dai K, O'Dell S, Patel N, Shahzad-ul-Hussan S, Yang Y, Zhang B, Zhou T, Zhu J, Boyington JC, Chuang GY, Diwanji D, Georgiev I, Kwon YD, Lee D, Louder MK, Moquin S, Schmidt SD, Yang ZY, Bonsignori M, Crump JA, Kapiga SH, Sam NE, Haynes BF, Burton DR, Koff WC, Walker LM, Phogat S, Wyatt R, Orwenyo J, Wang LX, Arthos J, Bewley CA, Mascola JR, Nabel GJ, Schief WR, Ward AB, Wilson IA, Kwong PD. Nature. 2011 Nov 23;480(7377):336-43.
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1
On parle de glycosylation.
2 Sous forme monomérique.
3 Le Feuillet β antiparallèle est un des repliements locaux connus de la chaîne principale d'une protéine.
4 On le trouve aux niveaux des lymphocytes T CD4+ des muqueuses intestinales. Voir lettre SIDABLOG n°29.


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