Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 70 (1-15 décembre 2011)


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Comment SAMDH1 bloque le VIH

SAMHD11 a initialement était identifié comme agent du système immunitaire homologue d’un gène murin déjà connu, le Mg112. Il a été récemment montré que SAMDH1 était capable de bloquer des étapes précoces de la réplication de VIH-1 dans les cellules dendritiques et d’autres cellules de la lignée myéloïde3. La protéine spécifique de VIH-2 Vpx cible cette protéine et provoque sa dégradation, ce qui conduit à l’infection. Des chercheurs anglais viennent d’identifier le mécanisme antiviral de SAMDH1.
Ils ont tout d’abord observé que SAMDH1 contenait une structure4 associée à des activités phosphohydrolases dans d’autres protéines. A partir de ce constat, ces chercheurs ont montré que cette protéine détruit le dGTP, un constituant de l’ADN : SAMHD1 possède une activité triphosphohydrolase qui convertit rapidement dGTP en déoxyguanosine et triphosphate inorganique. Aussi, lorsque SAMHD1 est activée par dGTP, elle est alors capable d’hydrolyser  tous les dNTPs, c'est-à-dire dGTP, dCTP, dATP et dTTP.

structure cristalline de samdh1

Par la suite, ils ont analysé la structure cristalline de la partie active de SAMDH1. Celle-ci est composée de 19 hélices α5 et 9 feuillets β, et comprend un grand domaine (des résidus 120 à 451) divisé en un lobe majeur et un lobe mineur, se terminant par une extrémité C-Term plus petite (des résidus 455 à 583). Ils ont montré également que SAMDH1 en solution est présent sous forme de dimère, c'est-à-dire lorsque chaque entité est liée à une autre. Le site actif se situe dans une cavité entre les lobes majeurs et mineurs, sous la région C-Terminale6.
En comparant la structure de SAMHD1 à celle des autres protéines phosphohydrolysantes, ces chercheurs proposent un mécanisme d’activation de SAMHD1 par le dGTP. SAMHD1 bloquerait la reverse transcription en dégradant les dNTP qui sont les précurseurs des chaînes d’ADN synthétisées au cours de la réverse transcription.
Dans les cellules myéloïdes, SAMHD1 limiterait la réverse transcription des rétro-éléments naturellement présents. Dans celles qui sont infectées, cela bloquerait le VIH-1. En présence de Vpx, la restriction serait levée. Chez les personnes atteintes du syndrome Acardi-Goutière, la forme mutée de SAMHD1 ne permettrait pas de dégrader les dNTP ce qui conduirait à la formation aberrante d’ADN : ces ADN parasites sont produits par la réverse transcription des retro-éléments naturellement présents et entraînent la production inutile d’Interférons, protéines de défense de l’organisme.

degradation des dntp par samdh1

Ainsi, cette étude montre comment la protéine SAMDH1, exprimée dans les cellules dendritiques, bloque la réplication du VIH-1 : elle dégrade la majorité des dNTPs cellulaires qui sont nécessaires à la reverse transcription du génome viral et à la synthèse de l’ADN complémentaire pour que le virus se réplique.

Paradoxalement, l’effet inhibiteur de SAMDH1 sur la réplication de VIH-1 dans les cellules dendritiques n’est pas favorable à l’organisme : en ne bloquant pas le VIH-1, la cellule dendritique ne permet pas d’alerter le système immunitaire. Aussi surprenant que cela puisse paraître, contrer la protéine naturelle SAMDH1 pourrait permettre de lutter contre le VIH-1.

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HIV-1 restriction factor SAMHD1 is a deoxynucleoside triphosphate triphosphohydrolase. Goldstone DC, Ennis-Adeniran V, Hedden JJ, Groom HC, Rice GI, Christodoulou E, Walker PA, Kelly G, Haire LF, Yap MW, de Carvalho LP, Stoye JP, Crow YJ, Taylor IA, Webb M. Nature. 2011 Nov 6;480(7377):379-82.
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Références :

1 Des formes mutantes de SAMDH1 sont également associées au syndrome Acardi-Goutiere (encéphalopathie génétique).
2 Identification of human homologue of mouse IFN-gamma induced protein from human dendritic cells. Li N, Zhang W, Cao X. Immunol Lett. 2000 Nov 1;74(3):221-4.      
3 Voir lettre SIDABLOG n° 60.
4 Le domaine HD retrouvé dans différentes  phosphohydrolases.
5 Certaines parties des chaînes protéiques présentent une structure régulière appelée structure secondaire. On reconnaît deux grands types de structure secondaire : les hélices a et les feuillets b.
6 La région C-terminale réfère à l’extrémité d’une chaîne protéique se terminant par un acide aminé avec une fonction carboxyle (COOH).


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