Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 69 (16-30 novembre 2011)


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Cibler les sucres du virus

Les virus ont développé des mécanismes variés pour échapper aux anticorps produits par l’organisme. Parmi ces mécanismes, on retrouve à la surface des protéines d’enveloppe du VIH des sucres1 qui masquent les sites pouvant être facilement reconnus par les anticorps. Récemment, des chercheurs américains ont identifié des anticorps particulièrement efficaces qui fixent les sucres présents au niveau de la protéine d’enveloppe gp1202. Ils viennent d’identifier précisément les structures virales reconnues par ces anticorps.
A partir de 4 patients, 6 anticorps reconnaissants les résidus mannoses3, constituant des sucres présents sur l’enveloppe virale, ont été sélectionnés pour leur efficacité, tant pour leur intensité que pour la largueur du spectre de souches virales reconnues.
Les chercheurs ont alors déterminé les structures dans l’espace des fragments des anticorps PGT127 et PGT128 fixant les résidus mannoses. Ils ont observé  qu’ils avaient des conformations similaires. Des mécanismes de reconnaissance seraient donc conservés par ces anticorps résultant d’une quinzaine d’interactions hydrogènes4.  6 résidus d’insertion, mis en place  lors du processus de maturation des anticorps, auraient ainsi permis une amélioration de leur efficacité.

reconnaissance structure 3D enveloppe vih par anticorps PGT128

Les chercheurs ont ensuite déterminé la structure de l’anticorps PGT-128 fixé à un fragment de l’enveloppe recouverte des résidus sucrés. Ils ont montré qu’un domaine de l’enveloppe virale, la boucle V3, est essentiel pour que PGT-128 fixe cette enveloppe recouverte des résidus sucrés. Ils ont montré que PGT-128 engage lors de sa reconnaissance 3 interactions : deux avec des résidus sucrés (les glycans N332 et N301)  et une avec l’extrémité de la boucle V35. La reconnaissance associée de ces 3 interactions indépendantes conduirait à une interaction de haute affinité. Ils observent les mêmes résultats concernant le PGT-127. Les glycans N332 et N301 étant fortement conservés parmi les isolats VIH, ces anticorps agissent sur un large spectre de virus.
Les chercheurs ont ensuite montré que ces anticorps reconnaissent l’enveloppe virale même lorsque celle-ci forme un complexe de trimères6 comme à la surface du virus. Ils ont ensuite montré que l’extraordinaire efficacité de ces anticorps résulterait de leur capacité à fixer plusieurs complexes d’enveloppe à la surface du virus, sachant qu’au moins deux complexes d’enveloppe sont nécessaires à l’infection. Ces interactions accéléreraient alors l’inactivation du virus.

sites-enveloppe-vih-reconnus-par-anticorps-PGT128

Ainsi, ces résultats suggèrent que ces anticorps pourraient permettre une protection même à faible concentration. Un immunogène capable d’activer la synthèse de tels anticorps pourrait alors servir à la conception d’un vaccin efficace.

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A potent and broad neutralizing antibody recognizes and penetrates the HIV glycan shield. Pejchal R, Doores KJ, Walker LM, Khayat R, Huang PS, Wang SK, Stanfield RL, Julien JP, Ramos A, Crispin M, Depetris R, Katpally U, Marozsan A, Cupo A, Maloveste S, Liu Y, McBride R, Ito Y, Sanders RW, Ogohara C, Paulson JC, Feizi T, Scanlan CN, Wong CH, Moore JP, Olson WC, Ward AB, Poignard P, Schief WR, Burton DR, Wilson IA. Science. 2011 Nov 25;334(6059):1097-103.
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Références :

1 Différents types de résidus glycans forment le « bouclier sucré » de l’enveloppe du VIH. Certains sont riches en mannose.
2 Voir lettre SIDABLOG n°66.
3 Un des constituants de la partie sucrée de l’enveloppe du VIH.
4 La liaison hydrogène est une liaison de faible intensité qui relie les molécules.
5 La boucle V3 de la glycoprotéine d'enveloppe gp120 du VIH-1 est une région hypervariable. La liaison de la gp120 au récepteur CD4 entraîne un mouvement de ses boucles V1 et V2 libérant la boucle V3 qui peut alors se déplacer vers le site de liaison du corécepteur CXCR4 ou CCR5.
6 On pense que la molécule d'enveloppe est exprimée sous forme de trimères à la membrane du virion VIH.


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