Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 62 (1-15 juillet 2011)


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Une protéine cellulaire bloque l’intégration du VIH

L’intégrase permet au VIH de couper l’ADN de la cellule infectée et de s’y insérer. Elle est la clé indispensable pour que le virus parasite les chromosomes du malade et se reproduise. Par ailleurs, des facteurs cellulaires sont aussi nécessaires à ce processus. L’un d’entre eux est p300 ou histone acétyl-transférase qui est une enzyme capable d’activer l’Intégrase. On vient d’identifier une protéine qui à l’inverse bloque son activité.
Des chercheurs italiens avaient montré que l’activité de l’Intégrase augmente et que le virus se réplique plus efficacement lorsque des groupements chimiques appelés acétyles sont greffés sur l’enzyme virale sous l’action de p3001. Ils ont ensuite recherché si d’autres facteurs cellulaires pouvaient interagir avec la forme acétylée de l’Intégrase et réguler ainsi l’intégration du VIH.

Régulation intégration vih par les protéines cellulaires

Depuis peu, ils ont alors identifié la protéine KAP1 en adaptant la technique du double hybride2. KAP1 avait déjà été caractérisée comme un facteur nécessaire au blocage de certains gènes cellulaires ou viraux, comme ceux du virus M-MLV3, ou à différentes fonctions nucléaires4. Ces chercheurs ont montré que l’interaction de KAP1 avec l’Intégrase est fortement restreinte lorsque que l’enzyme ne porte pas les groupements chimiques acétyles. De plus, le blocage de KAP1 active la réplication virale résultant d’une augmentation de l’intégration grâce à l’Intégrase : KAP1 inhiberait donc la reproduction virale en empêchant l’intégration.
Ils ont montré enfin que l’effet anti-VIH de KAP1 dépend de l’acétylation de l’Intégrase. KAP1 formerait un complexe avec l’Intégrase et la protéine cellulaire HDAC1. Cette dernière, capable d’enlever les groupements acétyles de l’Intégrase, verrait alors son activité bloquée par KAP1 (voir figure).
Ces chercheurs proposent le modèle suivant : la protéine ATM (qui est activée par l’ADN viral non intégré) activerait KAP15, ce qui conduirait à la dissociation du complexe Intégrase/HDAC1/KAP1. HDAC1 ne pourrait plus enlever les acétyles de l’Intégrase. Celle-ci serait alors acétylée notamment par p300 et permettrait l’intégration de l’ADN viral dans le génome cellulaire et la réplication du virus.
Le virus régulerait donc lui-même son intégration dans le noyau cellulaire. Cette étude permet d’identifier KAP1 comme un facteur cellulaire clef limitant l’infection. L’acétylation (processus cellulaire et non viral) se présente alors comme essentielle à une intégration correcte du virus dans le génome de la cellule cible.

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The TRIM family protein KAP1 inhibits HIV-1 integration
. Allouch A, Di Primio C, Alpi E, Lusic M, Arosio D, Giacca M, Cereseto A. Cell Host Microbe. 2011 Jun 16;9(6):484-95.
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Références :

1 Acetylation of HIV-1 integrase by p300 regulates viral integration. Cereseto, A., Manganaro, L., Gutierrez, M.I., Terreni, M., Fittipaldi, A., Lusic, M., Marcello, A., and Giacca, M. EMBO J. 2005, 24, 3070–3081.
2 La technique du double hybride est un outil de biologie moléculaire qui permet de détecter une interaction physique entre deux protéines dans un contexte acellulaire. Les chercheurs ont ici développé un système permettant d’utiliser l’Intégrase sous forme acétylée.
3 Virus Moloney de la leucémie murine.
4 KAP1, a novel substrate for PIKK family members, colocalizes with numerous damage response factors at DNA lesions. White, D.E., Negorev, D., Peng, H., Ivanov, A.V., Maul, G.G., and Rauscher, F.J., 3rd. Cancer Res. 2006, 66, 11594–11599; Chromatin relaxation in response to DNA double-strand breaks is modulated by a novel ATM- and KAP-1 dependent pathway. Ziv, Y., Bielopolski, D., Galanty, Y., Lukas, C., Taya, Y., Schultz, D.C., Lukas, J., Bekker-Jensen, S., Bartek, J., and Shiloh, Y. Nat. Cell Biol. 2006, 8, 870–876.
5 Par phosphorylation.


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