Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 60 (1-15 juin 2011)


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On a identifié un nouveau facteur de restriction

Le VIH existe sous plusieurs formes : le VIH-1 responsable de 98% des infections et le VIH-2 qui sévit principalement en Afrique de l’Ouest. Ces deux souches virales diffèrent notamment par la présence de certaines protéines virales dites accessoires comme la protéine Vpx que l’on trouve uniquement chez VIH-2 et qui présente des homologies avec la protéine Vpr que l’on trouve parmi tous les lentivirus. A la différence de Vpr, Vpx joue un rôle essentiel pour l’infection des cellules myéloïdes1 qui présentent une résistance à l’infection par VIH-1 mais non par VIH-2. Vpx cible et contrecarre un facteur de restriction responsable de la résistance à VIH-1 mais non Vpr. Ce facteur cellulaire vient d’être identifié indépendamment par des Français et des Américains2.
Des chercheurs de l’Institut de Génétique Humaine de Montpellier et de l’Institut Pasteur ont recherché la cible de Vpx, en utilisant des cellules de laboratoire3  qui produisent la protéine Vpx. Celle-ci facilite 17 fois l’infection par le VIH-1. Par la suite, ils ont analysé les extraits de ces deux types cellulaires (parentales et modifiées) afin d’identifier les protéines qui sont associées avec la protéine Vpx. Ils ont ainsi identifié  SAMHD1 connue jusqu’alors comme agent du système immunitaire stimulé par l’interféron γ. Des mutations de SAMHD1 sont également associées à une maladie génétique : le syndrome Acardi-Goutiere4.
Des études plus poussées leur ont permis de montrer que Vpx provoque la dégradation de SAMHD15. De plus, ces chercheurs ont montré que les cellules qui résistent à VIH-1 possèdent une grosse quantité de SAMHD1 alors que l’on en trouve quasiment pas dans les cellules sensibles au virus. Ces résultats suggèrent donc que SAMHD1 est le facteur de restriction des cellules myéloïdes. Pour appuyer leur démonstration, ils ont bloqué SAMHD1 dans des cellules de laboratoire et dans des cellules de patients et ils ont alors observé une forte augmentation de l’infection par VIH-1. Ils ont également montré que c’est l’étape de réverse transcription du cycle viral qui est bloquée par SAMHD1.
Des chercheurs des instituts médicaux de Cleveland et de Kansas city et des laboratoires de Cold Spring Harbor ont quant à eux identifié SAMHD1 en utilisant la propriété de Vpx qui se fixe à la protéine cellulaire CRL4 pour permettre l’infection des macrophages par VIH-26. Ils ont recherché les protéines cellulaires qui interagissent à la fois à Vpx et au complexe Vpx/CRL4. Ils ont ainsi identifié SAMHD1. Ces chercheurs ont ensuite montré que CRL4 est nécessaire à la dégradation de SAMHD1 provoquée par Vpx7. De plus, SAMHD1 bloque l’infection avant que soit synthétisé l’ADN de VIH-1.

SAMDH1-bloque-reverse-transcription-VIH

Ainsi SAMHD1 protège certaines cellules, en particulier les cellules dendritiques, de l’infection par VIH-1. Au cours des premières étapes de l’infection, VIH-1 transite par les cellules dendritiques sans les infecter ce qui lui permet de rejoindre les lymphocytes T CD4+ puis la circulation sanguine. En absence d’infection, les cellules dendritiques ne peuvent stimuler efficacement la réponse immunitaire8. Le VIH-1 a donc plus intérêt à transiter dans les cellules dendritiques plutôt que d’adapter une de ses protéines pour combattre SAMHD1 comme Vpx de VIH-2. Cela pourrait expliquer pourquoi le VIH-2 est moins pathogène que le VIH-1. Aussi, il est aisé de penser que jouer sur la modulation de l’expression de SAMHD1 permettrait d’améliorer les réponses innées et adaptatives et de l’utiliser comme cible thérapeutique pour de nouveaux essais vaccinaux

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SAMHD1 is the dendritic- and myeloid-cell-specific HIV-1 restriction factor counteracted by Vpx. Laguette N, Sobhian B, Casartelli N, Ringeard M, Chable-Bessia C, Ségéral E, Yatim A, Emiliani S, Schwartz O, Benkirane M. Nature. 2011 May 25;474(7353):654-7.
Vpx relieves inhibition of HIV-1 infection of macrophages mediated by the SAMHD1 protein. Hrecka K, Hao C, Gierszewska M, Swanson SK, Kesik-Brodacka M, Srivastava S, Florens L, Washburn MP, Skowronski J. Nature. 2011 Jun 29;474(7353):658-61.
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Références :

1 Les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques.
2 Le manuscrit des équipes de Monsef benkirane (IGH Montpellier) et d’Olivier Schwartz (Institut Pasteur) a été reçu le 10/3/10, accepté le 18/4/11 et publié en ligne le 25/5/11. Le manuscrit des équipes de Michael Washburn (Université du Kansas) et de Jacek Skowronski (Institut médical de Cleveland) a été reçu le 11/4/11, accepté le 10/5/11 et publié le 30/6/11.
3 Des cellules THP-1 qui présentent certaines caractéristiques des cellules myéloïdes : elles sont naturellement infectables par VIH-2 mais peu par VIH-1.
4 Encéphalopathie génétique.
5 Par l’intermédiaire du protéasome.
6 Voir : The human immunodeficiency virus type 2 Vpx protein usurps the CUL4A-DDB1 DCAF1 ubiquitin ligase to overcome a postentry block in macrophage infection. Bergamaschi A et col. J Virol. 2009 May;83(10):4854-60.
7 Lorsque l’expression de CRL4 est bloquée par des ARN interférences dans des macrophages, Vpx ne permet plus la dégradation de SAMHD1.
8 Voir lettre SIDABLOG n°46.


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