Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 57 (16-30 avril 2011)


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Les effets des mutations sur la résistance aux drogues

Une des difficultés majeures dans la lutte contre le VIH, c’est sa capacité à muter et échapper ainsi aux drogues développées pour le contrer. A l’heure actuelle, il existe plus d’une vingtaine de drogues ciblant le VIH mais également plus de 200 mutations connues pour entraîner une résistance à ces médicaments. Il est alors extrêmement difficile d’en comprendre les mécanismes. En effet, l’association de plusieurs mutations modifie souvent les effets de chacune et de nouvelles résistances peuvent apparaître. Une étude à grande échelle permet aujourd’hui de concevoir un modèle des profils de résistance des associations de mutations.
             Prédire la résistance virale en fonction des mutations accumulées par le virus au cours des traitements est difficile. Les complexités des contextes génétiques dans lesquels apparaissent les mutations ne permettent effectivement pas de prévoir les effets des mutations. Néanmoins, des chercheurs ont développé de nouveaux outils1 embrassant un grand nombre de ces paramètres complexes afin de prévoir les répercussions et les effets de l’ensemble de ces mutations.
          Ils ont pour cela utilisé les données de 70 000 échantillons du VIH-1 en absence ou présence de 15 drogues différentes, pour comparer leur capacité réplicative. Ils ont alors évalué les effets attribués à 1859 mutations ponctuelles des séquences des enzymes virales Reverse transcriptase2 et Protéase3 (effet primaire) et les effets résultant d’association deux à deux de ces mutations (effet secondaire). Ils ont constitué ainsi deux modèles : le modèle PE prédisant uniquement les effets primaires et le modèle MEEP qui prédit les effets primaires et secondaires.

effets primaire et secondaire des resistances virales aux antiviraux

Ils ont montré alors que le modèle MEEP incluant les interactions entre mutations (effets secondaires) améliore de plus de 18 % la prévision des profils de résistance et peut expliquer plus de la moitié des différences de capacité de réplication des virus dans différents environnements. 
Ils ont également montré que c’est principalement l’épistasie intragénique, c'est-à-dire les interactions de mutations au sein de la même protéine4, qui est responsable des effets observés. Ceci se vérifie par des données de structure de protéases du VIH résistantes aux antiviraux : quand les mutations sont éloignées dans l’espace, elles présentent principalement des effets primaires sur la résistance. Quand les mutations sont proches dans l’espace, elles présentent aussi des effets indirects parce qu’elles interfèrent beaucoup plus entre elles. Cette étude permet alors de pouvoir anticiper les évolutions du VIH face aux drogues et l’association des mutations.

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A systems analysis of mutational effects in HIV-1 protease and reverse transcriptase. Hinkley T, Martins J, Chappey C, Haddad M, Stawiski E, Whitcomb JM, Petropoulos CJ, Bonhoeffer S. Nat Genet. 2011 May;43(5):487-9.
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Références :

1 Méthode de régression GKRR (generalized kernel ridge regression).
2 Voir lettre SIDABLOG n°7.
3 Qui est nécessaire à la synthèse des protéines virales au sein de la cellule infectée.
4 Soit deux mutations dans la Réverse transcriptase ou soit deux mutations dans la Protéase.


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