Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 46 (1-15 novembre 2010)


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Des anticorps polyréactifs

Les anticorps sont des protéines de défense de l’organisme capables de reconnaître et de neutraliser les virus. Ils possèdent deux sites de reconnaissance qui interagissent généralement avec les protéines d’enveloppe virale (voir figure). Or, on retrouve seulement 10 à 15 de ces dernières à la surface de chaque VIH qui sont assez éloignées l’une de l’autre. Dans ces conditions, il est peu probable qu’un anticorps se fixe en même temps aux mêmes sites de deux protéines d’enveloppe voisines1. On sait cependant aujourd’hui que certains anticorps anti-VIH sont capables de reconnaître deux sites différents du virus et de pouvoir ainsi le neutraliser.
Les anticorps sont composés de 4 chaînes protéiques : deux lourdes identiques et deux légères également identiques. Deux sites de reconnaissance de sa cible sont disposés en bout de chaîne. Généralement les anticorps sont homotypiques divalents : ils fixent en même temps deux cibles identiques. Certains anticorps sont toutefois polyréactifs ou hétérotypiques : ils reconnaissent et fixent en même temps différentes cibles pour être plus efficaces.

structure-anticorps

Quand est-il des anticorps anti-VIH ? Puisque les protéines d’enveloppe sont éloignées, il est difficilement concevable que des anticorps puissent fixer en même deux d’entre elles de façon identique. Des chercheurs ont alors testé cette hypothèse dans le cas d’anticorps dirigés contre l’enveloppe virale.
En effet, comme elle n’est que peu présente à la surface du virus, seule une affinité décuplée, grâce à une éventuelle polyréactivité, permettrait la liaison de l’anticorps. Un des deux sites de reconnaissance de l’anticorps se fixerait à l’enveloppe virale avec une forte affinité alors qu’un autre se fixerait à un second site de la surface virale plus faiblement. Les deux interactions seraient alors nécessaires pour neutraliser le virus.

Pour ce faire, ils ont étudié un panel de 134 anticorps anti-enveloppe spécifiques et 52 anticorps « contrôles » qui ne la reconnaissent pas. Les chercheurs ont alors testé la polyréactivité des anticorps anti-VIH en fonction de leur liaison à toute une gamme de réactifs. Ils ont ainsi montré que les 3/4 de ces anticorps sont polyréactifs. Ils se sont alors demandé si cette polyréactivité était spécifique à certaines cibles de l’enveloppe virale. Ils ont constaté qu’elle variait selon la partie de l’enveloppe ciblée par les anticorps2. Par ailleurs, ces chercheurs se sont rendu compte que de nombreux anticorps anti-enveloppe subissent des mutations au cours de leur maturation. Ce phénomène est essentiel lors de la génération des anticorps3 : il permet une plus large diversité de ces derniers et il nous protège alors contre un maximum de pathogènes.
Ces chercheurs se sont alors demandé si ces mutations étaient responsables de la spécificité de ces anticorps. Ils ont pour cela modifié ces mutations au sein de plusieurs anticorps et ils ont alors montré un affaiblissement de leur activité contre l’enveloppe. Ces mutations sont donc essentielles pour une affinité et une activité neutralisante optimale. De plus, ils ont aussi montré que les anticorps modifiés ne sont plus polyréactifs.
On peut ainsi penser que ces anticorps anti-VIH doivent subir une sélection positive pour fixer plus efficacement le VIH. Dans ce but, les chercheurs ont regardé si la polyréactivité pouvait augmenter l’affinité des anti-VIH, et ils ont observé qu’elle est positivement choisie pendant la réaction immunitaire contre le virus. Cependant, elle ne joue aucun rôle dans la neutralisation du VIH par les anticorps puisqu’il existe des anticorps neutralisants qui ne sont pas polyréactifs.

anticorps polyreactifs contre le vih

Ainsi, les anti-VIH subissent des mutations permettant d’améliorer l’affinité des anticorps au virus. Puis il s’opère une hétéroligation entre un anti-enveloppe de haute affinité, et un second anticorps de basse affinité ciblant un site différent sur la surface virale : Cela permet d’augmenter l’affinité apparente des anticorps dans le but de neutraliser le virus.
La polyréactivité permet ainsi d’augmenter l’affinité apparente des anticorps contre l’enveloppe car celle-ci n’apparaît pas assez dense à la surface du virus. Ces données devraient être prises en considération pour augmenter l’efficacité d’une réponse immunitaire anti-VIH vaccinale.
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Polyreactivity increases the apparent affinity of anti-HIV antibodies by heteroligation. Mouquet H, Scheid JF, Zoller MJ, Krogsgaard M, Ott RG, Shukair S, Artyomov MN, Pietzsch J, Connors M, Pereyra F, Walker BD, Ho DD, Wilson PC, Seaman MS, Eisen HN, Chakraborty AK, Hope TJ, Ravetch JV, Wardemann H, Nussenzweig MC. Nature. 2010 Sep 30;467(7315):591-5.
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Références :
1 Voir lettre SIDABLOG n°15
2 Les chercheurs ont étudié les réactivités de différents anti-enveloppe en fonction de la partie qu’ils ciblent : gp120core, gp41, CD4bs, CD4i, les boucles variables de la glycoprotéines, etc. Ils ont alors constaté que les anti-gp41 sont plus réactifs que les anti-gp120 et que anti-gp120 core, anti-CD4bs et les anti-boucles variables étaient eux plus réactifs que les anti-CD4i.
3 Produits par les lymphocytes B.


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