Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 45 (16-31 octobre 2010)


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PD-1 et BATF : deux relais pour le VIH

Le VIH cible des cellules du système immunitaire, ce qui conduit à des désordres fonctionnels au sein des lymphocytes TCD4+ (LTCD4+)  et des lymphocytes TCD8+ (LTCD8+). Ainsi l’infection provoque l’épuisement des lymphocytes T1, par l’expression de facteurs d’inhibition tels que le PD-1 (programmed death-1) : ce dernier dérégule les fonctions antivirales spécifiques des cellules T2. Les explications de cette inhibition par PD-1 restaient jusqu’alors mal connues. On pense aujourd’hui qu’il agit en activant l’expression d’autres facteurs délétères pour les lymphocytes T.
Des chercheurs ont étudié les profils d’expression des gènes dans des LTCD8+  issus de patients infectés. Ils ont alors comparé ces profils d’expression parmi 18 patients infectés dits « progresseurs »3  et 24 patients dits « contrôleurs »4. Tout d’abord, ils ont  remarqué des différences d’expressions des gènes chez les patients « progresseurs » et « contrôleurs » : Certains gènes ne sont actifs que chez les « progresseurs ».  Ils ont alors regardé ces gènes après la fixation de PD-1 : ils en distinguent beaucoup qui s’expriment fortement au sein des seules cellules T malades chez les « progresseurs ». Parmi ces gènes, ils ont détecté le facteur BATF5 qui appartient à un groupe de facteurs de transcription régulant de nombreuses fonctions cellulaires.  L’expression de BATF est multipliée par 2 ou 3 après fixation de PD-1, ce qui entraîne une diminution de la sécrétion d’IL-2 et de la prolifération cellulaire

dysfonctionnement des lymphocytes T

Ils ont aussi montré que des facteurs inhibiteurs de lymphocytes, tels que PD-1,  pourraient permettre de réduire les réservoirs de cellules T infectées. En particulier, PD-1 favorise l’expression de BATF qui dégrade les cellules. Ces chercheurs ont également montré que PD-1 et BATF sont impliqués dans le dysfonctionnement des lymphocytes T des souris infectées par le cytomégalovirus murin.
Cependant, ces études n’identifient pas le mécanisme direct ou indirect par lequel PD-1 entraîne une surexpression de BATF. Elles permettent seulement de montrer l’intérêt de ce facteur pour développer des études plus poussées : on sait maintenant que PD-1 participe au dysfonctionnement des lymphocytes T par l’intermédiaire de BATF.  De surcroit, cela montre que les analyses génomiques des réponses cellulaires T chez les patients permettent d’identifier de nouveaux régulateurs, cibles éventuelles de nouvelles voies thérapeutiques.

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Transcriptional analysis of HIV-specific CD8+ T cells shows that PD-1 inhibits T cell function by upregulating BATF. Quigley M, Pereyra F, Nilsson B, Porichis F, Fonseca C, Eichbaum Q, Julg B, Jesneck JL, Brosnahan K, Imam S, Russell K, Toth I, Piechocka-Trocha A, Dolfi D, Angelosanto J, Crawford A, Shin H, Kwon DS, Zupkosky J, Francisco L, Freeman GJ, Wherry EJ, Kaufmann DE, Walker BD, Ebert B, Haining WN. Nat Med. 2010 Oct;16(10):1147-51.
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Références :
1 Défaut de sécrétion de cytokines comme IL-2.
2 Voir lettre SIDABLOG n°36
3 Qui en absence de traitement ont des charges virales très élevées.
4 Qui ont un contrôle naturel de la charge virale. Voir lettre SIDABLOG n° 11.
5 Basic leucine transcription factor ATF-like.


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