Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 43 (16-30 septembre 2010)


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Une nouvelle cible

Le SIDA touche plus de 33 millions de personnes actuellement et ce nombre a encore augmenté de 30% ces dernières années. Plusieurs raisons expliquent cela : tout d’abord le développement des traitements a conduit les gens à moins se protéger et deuxièmement, malgré l’ensemble des traitements développés, le virus devient résistant aux antiviraux existants.
Ainsi la recherche pour le développement de nouveaux traitements et vaccins reste toujours d’actualité. Les cibles de ces médicaments peuvent être les protéines virales ou les protéines cellulaires qui interagissent avec ces dernières. Parmi ces recherches, le facteur d’allongement de la transcription P-TEFb (Voir lettre SIDABLOG n°41) qui interagit avec la protéine virale transactivatrice Tat est une cible potentielle pour affaiblir le virus. Ce facteur P-TEFb est composé d’une kinase (enzyme phosphorylant les protéines) et de la cycline T1 (protéine impliquée dans le cycle cellulaire). Tat s’associe en effet à P-TEFb qui fixe alors l’ARN au niveau de TAR, ce qui entraîne alors la phosphorylation de RNAPII et P-TEFb. Cela permet alors la fabrication du brin d’ARN.

Stimulation de la transcription virale et synthèse de l'ARNm vih

Comprendre comment Tat interagit avec P-TEFb est donc une question cruciale dans cette voie. Des chercheurs de l’Université du Nebraska et de l’Iowa ont étudié la structure cristallographique du complexe Tat-P-TEFb. Ils ont montré tout d’abord que l’interaction entre Tat et P-TEFb se produit au niveau de quatre régions proches mais distinctes. Ils ont également observé, en comparant les structures de plusieurs variants de Tat, qu’en l’absence de partenaires, Tat ne semble pas avoir de structures flexibles. Cependant, en présence de la protéine P-TEFb, le domaine d’activation de Tat acquiert une conformation bien ordonnée. Cela entraîne alors une modification de la structure de P-TEFb.
En tenant compte des mutations perpétuelles du génome viral, les auteurs se sont intéressés aussi à la variabilité de Tat et à son implication pour les interactions avec P-TEFb. Ils se sont rendu compte que Tat tolère une variation de 40% sans perte de son activité et que ses régions conservées sont nécessaires pour l’interaction avec P-TEFb.
Ainsi, l’apparition de virus résistants aux drogues actuelles nécessite de nouveaux médicaments capables de bloquer la réplication virale en étant peu affectés par les recombinaisons du virus. C’est pourquoi des études sur les structures sont essentielles pour la mise au point de médicaments bloquants spécifiquement  les interactions entre Tat et P-TEFb  et, ultimement, la reproduction du virus.

complexe-TAT-pTEFb

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Crystal structure of HIV-1 Tat complexed with human P-TEFb. Tahirov TH, Babayeva ND, Varzavand K, Cooper JJ, Sedore SC, Price DH. Nature. 2010 Jun 10;465(7299):747-51.


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