Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 43 (16-30 septembre 2010)


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Des anticorps à large spectre ?

Pour fabriquer un vaccin efficace contre le SIDA, il faut en particulier déclencher une production d’anticorps. Ceux-là doivent être neutralisants, c'est-à-dire capables de bloquer l’infection, a titre préventif. C’est un des objectifs de la recherche depuis la découverte du SIDA. Mais ces anticorps peuvent avoir aussi un rôle curatif. Sans être parvenu au terme de cette recherche, on peut aujourd’hui distinguer certains d’entre eux pour leur efficacité.
On sait par exemple que, dès le début des années 90, différents types d'immunothérapies passives ont été développées pour permettre, à titre thérapeutique, la perfusion d'anticorps anti-VIH. Comment s’y est-t-on pris ? Plusieurs anticorps humains ont été produits à partir de sujets infectés. Ces anticorps étaient initialement dirigés contre des parties de l’enveloppe virale, en particulier contre le site de fixation au récepteur CD4 ou contre d'autres déterminants de surface ou de fusion transmembranaire. Les premiers essais d'immunothérapie avec les anticorps 2F5 ou 2G12 on été publiés au début des années 2000. On a alors montré des effets ponctuels sur la charge virale sans démontrer cependant un réel intérêt clinique à long terme. De surcroît, les patients ont soufferts d’effets secondaires.

blocage de l'infection par les anticorps neutralisants
Blocage de l'infection par les anticorps neutralisants

L’autre dimension de cette recherche concernait la prévention. On a cherché à provoquer la production d’anticorps neutralisants chez les sujets sains. Les premiers essais vaccinaux menés sur des volontaires ont montré qu'une immunisation par des glycoprotéines d'enveloppe de synthèse peut entraîner précisément une production d'anticorps neutralisants. Malheureusement, cette neutralisation s'exerce in vitro contre la souche de laboratoire dont était dérivé le candidat vaccin : le vaccin n’est efficace que contre des virus proches mais distincts de la souche initiale. De plus, même si lors de chaque infection chaque patient produit des anticorps dirigés contre l’enveloppe virale, il n’en produit pas assez pour neutraliser totalement le virus.

Comparaison des affinités gp120-CD4 et gp120-VRCO1
Comparaison des affinités gp120-CD4 et gp120-VRCO1

La recherche a cependant permis de récentes découvertes. On sait aujourd’hui que chez certains groupes, 10 à 25 % des patients ont dans leur sérum des anticorps réagissant avec l’enveloppe virale et capables de neutraliser la majorité des souches virales. Au cours d’une première étude, des chercheurs du NIH1 ont rapporté l’existence d’anticorps dirigés contre le site de fixation de la protéine d’enveloppe du VIH au récepteur cellulaire CD42. Ils sont parvenus à définir la structure du complexe CD4 avec l’un de ces anticorps neutralisants. Ces chercheurs ont développé des protéines artificielles d’enveloppe du virus dont la région qui se fixe normalement à CD4 interagit spécifiquement avec des anticorps. Ceux-ci sont alors capables d’empêcher la fixation et l’entrée du virus à l’intérieur de la cellule.
Cette protéine d’enveloppe conserve le domaine de fixation au CD4. Mais les autres régions capables d’être reconnues par des AC ont été transformées pour ne plus l’être. Après plusieurs recombinaisons, ils ont choisi comme molécule candidate RSC3. Cette molécule a été utilisée pour analyser les sérums de patients infectés par le VIH et contenant une grande quantité d’anticorps fortement réactifs. Ils ont alors sélectionné 3 anticorps reconnaissant fortement l’enveloppe du VIH (VRCO1-2-3) et ils ont montré que VRCO1-2 se fixe à CD4 au niveau de la protéine d’enveloppe du VIH. Cet anticorps s’est donc avéré très efficace : il est ainsi capable de neutraliser in vitro 90% des souches virales circulantes.
            Pour compléter ces travaux, une autre équipe du NIH a analysé la structure cristalline de l’anticorps VRCO1 complexé avec une partie de l’enveloppe du VIH. Ils espéraient ainsi identifier et comprendre les mécanismes de neutralisation. Dans un premier temps, ils ont comparé les similarités et les différences de la reconnaissance du virus par CD4 et l’anticorps VRCO1. Ils ont alors constaté que VRCO1 réalise une liaison très proche de celle de CD4 avec le virus, malgré des différences considérable de structure. De plus, il existe une affinité pour  la protéine d’enveloppe virale plus forte que celles de CD4 et des autres anticorps, ce qui lui confère un puissant pouvoir de neutralisation du VIH. Ils ont enfin montré que cette forte neutralisation est possible grâce à la maturation des anticorps au sein des cellules immunitaires B.
Ces travaux montrent donc que les cellules B de l’organisme peuvent produire des anticorps neutralisants très puissants ciblant une région fortement conservée du VIH. La découverte de nouveaux anticorps reste donc une piste intéressante pour atteindre un site vulnérable du VIH et limiter sa propagation. Ces nouvelles analyses constituent bien un progrès véritable sur la voie des anticorps neutralisants et de leur capacité à se jouer de la variabilité du VIH-1.

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Rational design of envelope identifies broadly neutralizing human monoclonal antibodies to HIV-1.
Wu X, Yang ZY, Li Y, Hogerkorp CM, Schief WR, Seaman MS, Zhou T, Schmidt SD, Wu L, Xu L, Longo NS, McKee K, O'Dell S, Louder MK, Wycuff DL, Feng Y, Nason M, Doria-Rose N, Connors M, Kwong PD, Roederer M, Wyatt RT, Nabel GJ, Mascola JR. Science. 2010 Aug 13;329(5993):856-61.
Structural basis for broad and potent neutralization of HIV-1 by antibody VRC01. Zhou T, Georgiev I, Wu X, Yang ZY, Dai K, Finzi A, Kwon YD, Scheid JF, Shi W, Xu L, Yang Y, Zhu J, Nussenzweig MC, Sodroski J, Shapiro L, Nabel GJ, Mascola JR, Kwong PD. Science. 2010 Aug 13;329(5993):811-7.

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Références :

1 National Institute of Health (Bethesda, USA)
2 Structural basis of immune evasion at the site of CD4 attachment on HIV-1 gp120. Chen L, Kwon YD, Zhou T, Wu X, O'Dell S, Cavacini L, Hessell AJ, Pancera M, Tang M, Xu L, Yang ZY, Zhang MY, Arthos J, Burton DR, Dimitrov DS, Nabel GJ, Posner MR, Sodroski J, Wyatt R, Mascola JR, Kwong PD. Science. 2009 Nov 20;326(5956):1123-7.


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