Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n° 40 (1-15 juin 2010)


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Pourquoi l’allèle HLA-B57 est protecteur

Après avoir été infectées par le VIH, certaines personnes progressent très lentement vers le SIDA et ne développeront jamais la maladie. On les appelle les « contrôleurs élite ». Ces individus, très peu nombreux, possèdent souvent des molécules particulières, les HLA-B57, qui expliquent cette résistance. Ils peuvent la fabriquer grâce à un gène dont ils sont porteurs. On sait aujourd’hui comment ces molécules interviennent.
La réponse immunitaire spécifique contre le VIH est en effet déclenchée par des cellules ayant été au contact avec le virus, notamment les lymphocytes, les cellules dendritiques ou les macrophages. Celles-là portent à leur surface une combinaison particulière de molécules HLA, capables de se lier à des fragments de protéines virales pour les présenter aux lymphocytes T CD8+ (LTCD8). Ceux-là seront alors capables de reconnaître et de détruire les cellules infectées. Les HLA ont plus précisément 2 fonctions : elles forment en partie les LTCD8 et elles les alertent ensuite de la présence d’agents pathogènes.
Avant que les LTCD8 ne puissent remplir leur rôle, ils sont entraînés à distinguer les protéines, selon qu’elles viennent de l’extérieur ou de l’organisme. Cet apprentissage, elles l’effectuent dans un organe appelé le thymus situé juste à l’arrière du sternum. Ils sont alors en contact d’au moins une combinaison de molécules HLA et de fragments de protéines de l’organisme, appelés également peptides du soi. Les LTCD8 qui se lient fortement à ces fragments sont alors rejetés et détruits car ils risqueraient d’attaquer les cellules propres à l’organisme.
C’est durant cette phase d’apprentissage que les HLA B57 participeraient à la sélection des LTCD8 les plus efficaces.
En utilisant des données provenant d’études antérieures, Kosmrmij et collaborateurs ont en effet montré que le HLA B57, tout comme le HLA B27, serait capable de se lier à un plus petit nombre de peptides du soi que les autres molécules HLA. Grâce à un modèle d’algorithme informatique, les LTCD8 qui se développent chez les individus porteurs du HLA B57 seraient présentés à une variété restreinte de morceaux de protéines dans le thymus. Ils reconnaîtraient donc plus fréquemment des morceaux de protéines virales par des liaisons peu nombreuses.
Même si cela reste une observation, moins une molécule HLA présente de morceaux de protéines aux LTCD8 dans le thymus, mieux ils reconnaissent les cellules infectées. Le virus comme on le sait mute très souvent, c’est pourquoi même des HLA capables de le reconnaître finissent par ne plus le repérer. Plus les points de contacts entre le HLA et le peptide viral sont nombreux, plus les mutations du virus les dissocient. Or, pour HLA B57, les mutations qui pourraient apparaitre ont peu de risque de modifier ces liaisons. Kosmrmij et collaborateurs indiquent donc que les HLA B57 auraient ainsi un champ d’action plus large et seraient capables de reconnaître le virus même si celui-ci mute, permettant ainsi au système immunitaire de ces « contrôleurs élite » de garder le virus sous contrôle.
Cette propriété les rendrait cependant plus sujets à se retourner contre les cellules de l’organisme. Etant moins spécifiques, les HLA B57 entraînent un risque plus élevé de développer des maladies auto-immunes.
Ces chercheurs ont ensuite validé leur modèle sur 1738 patients dont 1110 « contrôleurs élite ». Sur les 40 allèles HLA-B qu’ils ont étudiés, ils ont obtenu des résultats significatifs sur 4 d’entre eux : HLA-B07 et HLA-B35 peuvent fixer de nombreux peptides du soi, HLA-B57 peu de peptides et HLA-B27 présente un résultat intermédiaire. Il apparaît que plus la molécule HLA est capable de reconnaître un nombre de peptides du soi, plus le patient progressera rapidement vers la maladie.
A ce jour, pour lutter contre le VIH, les différents vaccins testés n’ont pas donné les résultats escomptés. Mais l’étude approfondie des stratégies mises en œuvre par l’organisme lui-même pour lutter contre le virus reste une aide précieuse pour y parvenir.

HLA B57 interagit avec peptide viral avec peu de liaisons : des mutations du virus n’affectent pas cette interaction

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Effects of thymic selection of the T-cell repertoire on HLA class I-associated control of HIV infection. Kosmrlj A, Read EL, Qi Y, Allen TM, Altfeld M, Deeks SG, Pereyra F, Carrington M, Walker BD, Chakraborty AK. Nature. 2010 May 20;465(7296):350-4.


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