Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n°37 (16-30 avril 2010)


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Comment agissent certains antiviraux

La transcriptase inverse (TI) du VIH transforme son ARN en ADN double brin. Cependant cette transcription est imparfaite et c'est pour cette raison que le VIH mute souvent. La TI est indispensable à la multiplication du virus et constitue la cible privilégiée des médicaments antirétroviraux. On comprend mieux aujourd’hui comment certains d’entre eux sont reconnus par la TI.
Face au SIDA, les inhibiteurs nucléosidiques de la TI ou INTIs ont été utilisés les premiers pour ralentir la multiplication du virus. Il s’agit d’analogues nucléosidiques qui bloquent la synthèse de l’ADN viral quand ils sont utilisés par la TI. Celle-ci utilise normalement les nucléotides pour la synthèse de l’ADN. Ils sont composés d’une base (thymine, adénosine, cytosine, guanine), d'un sucre, le désoxyribose et d’un, deux, ou trois phosphates. On parle de nucléosides lorsque ces molécules ne contiennent pas de groupement phosphate.
En développant des méthodes d’analyse en fluorescence, la structure de l’enzyme TI montre un changement de conformation après fixation du nucléotide. Le changement spatial provoqué par le nucléotide joue un rôle important dans la spécificité de l’enzyme. La fixation du nucléotide désoxycytidine triphosphate (dCTP) se fait en deux étapes : une étape rapide de fixation de forte affinité ; une seconde, au cours de laquelle s’opère un changement rapide de conformation conduisant à la réaction d’incorporation du nucléotide dans la chaîne d’ADN en formation.
En dehors de ces mécanismes naturels, on peut ajouter un INTI, le Lamivudine triphosphate (3TC-TP). Des chercheurs de l’université du Texas ont montré d’une part, que cet analogue de nucléoside est incorporé plus lentement durant la première étape et d’autre part, qu’il y a bien un changement de conformation de l’enzyme. L’analogue de nucléotide n’est pas incorporé dans la chaîne d’ADN et sa fixation à l’enzyme s’effectue lentement mais efficacement. Ces résultats expliquent pourquoi paradoxalement la plupart des INTIs semblent se fixer plus efficacement à la TI que les nucléotides, malgré une structure moins adaptée.
Ces résultats sont particulièrement intéressants pour concevoir de nouveaux INTIs plus efficaces, auxquels le virus pourrait plus difficilement échapper en mutant. Aussi, les méthodes de fluorescence développées dans cette étude sont particulièrement adaptées à la sélection de nouveaux inhibiteurs.

comment INTI bloquent la transcriptase inverse

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Nucleotide-dependent conformational change governs specificity and analog discrimination by HIV reverse transcriptase. Kellinger MW, Johnson KA. Proc Natl Acad Sci USA. 2010 Apr 27;107(17):7734-9.


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