Revue d’articles scientifiques n°34 (1-15 mars 2010)


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Comment détourner les voies d’intégration des rétrovirus au sein du génome cellulaire.

Pour se répliquer, le génome du VIH doit comme pour tous les rétrovirus s’intégrer dans celui de la cellule-hôte. Les rétrovirus choisissent des sites du génome pour s’y placer. En ce qui concerne le VIH, il s’insère dans les gènes cellulaires qui sont exprimés. On comprend mieux aujourd’hui les mécanismes responsables de ces préférences et comment la moduler.
L’intégration du génome viral dans le noyau cellulaire est rendue possible par le détournement de facteurs d’intégration cellulaire qui varient selon les rétrovirus. Pour le VIH, l’intégrase  s’associe avec l’ADN viral et avec le facteur LEDGF (lens epithelium derived growth factor) au niveau d’un domaine appelé IBD (Integrase binding domain). LEDGF contient deux autres domaines importants : le premier PWWP (proline-tryptophane-tryptopha-ne-proline) qui fixe la chromatine (ADN cellulaire associé à des protéines), le second AT (poly dA-dT) fixant l’ADN de l’hôte. Ainsi LEDGF permet l’association du complexe pré-intégratif du VIH avec le génome de la cellule-hôte.
Des études précédentes ont pu montrer que l’absence de LEDGF, et même qu’un LEDGF tronqué pour son domaine PWWP, ne permet pas l’intégration du virus. Des chercheurs se sont alors demandés si le remplacement de ce domaine PWWP, indispensable à l’intégration du virus, permet l’intégration génomique voire une modification  du site d’intégration.
 Ils ont choisi d’autres domaines de fixation de la chromatine (CBDs) : le premier issu de la protéine ING2 (inhibiteur de croissance) qui fixe l’euchromatine (état de la chromatine libre permettant l’expression des gènes) ; le second issu de la protéine HP1a fixant l’hétérochromatine (état de la chromatine condensée correspondant à une absence d’expression des gènes). Ils ont alors montré que la fusion de ces domaines aux domaines IBD de LEDGF augmente de 60 à 80 fois l’intégration et l’expression du virus au sein des cellules. L’ADN viral lié à LEDGF humain s’intègre préférentiellement aux gènes modérément exprimés. En revanche l’intégration via la protéine de fusion ING2-IBD se réalise essentiellement aux sites de départ de la transcription. L’intégration via la protéine de fusion HP1a-IBD a lieu, quant à elle, de façon aléatoire au niveau des séquences répétées de l’hétérochromatine.
Ces données révèlent donc que le remplacement des domaines PWWP et AT de la protéine LEDGF permet, en plus d’assurer l’intégration correcte du VIH au sein du génome cellulaire, de moduler les sites d’intégration du génome virale. Ainsi, on peut envisager des approches nouvelles pour moduler de la même façon les sites d’intégration des vecteurs lentiviraux (dérivés de virus comme le VIH) utilisés en thérapie génique. On pourrait éviter ainsi l’activation d’oncogènes ou d’autres gènes néfastes pour l’organisme.

modification-site-integration-retrovirus-dans-genome-cellulaire

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Lens epithelium-derived growth factor fusion proteins redirect HIV-1 DNA integration. Ferris AL, Wu X, Hughes CM, Stewart C, Smith SJ, Milne TA, Wang GG, Shun MC, Allis CD, Engelman A, Hughes SH. Proc Natl Acad Sci USA. 2010 Feb 16;107(7):3135-40.


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