Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n°33 (16-28 février 2010)


Format PDF

En route vers une nouvelle classe d’antiviraux ?

Nous décrivions récemment1 l’action d’une protéine anti-VIH naturellement présente dans les cellules, la téthérine2. Cette protéine empêche la libération de virus nouvellement formés de la surface cellulaire. Son action est cependant bloquée par la protéine virale Vpu qui constitue alors une nouvelle cible thérapeutique prometteuse3. C’est ce qu’il faut comprendre en détail.

L’immunité innée, premier rempart de défense contre une intrusion.
Face à toute intrusion dans l’organisme et en particulier de virus, l’organisme déclenche une réponse automatique appelée réponse immunitaire innée. Elle met en jeu des cellules, comme les macrophages et les lymphocytes NK (Natural Killers), capables de reconnaître différents types d'organismes étrangers sans les avoir jamais rencontrés. Des molécules produites à cette occasion  vont combattre l’intrus en stimulant la prolifération de cellules immunitaires et d’une manière plus directe, en stimulant la production de protéines, parmi lesquelles  la téthérine4.

La téthérine.
D’une manière très schématique, la téthérine peut être représentée comme une double agrafe ancrée5 dans la membrane cellulaire (Figure 1).

Structure générale de la téthérine
Figure 1 : Structure générale de la téthérine.

Elle a pour effet d’empêcher la libération virale (Figure 2). Son action est elle-même bloquée par une protéine du virus, la Vpu6. Tandis que la Vpu reconnaît spécifiquement sa séquence (au moins en partie), seule l’architecture générale de la protéine apparaît importante pour sa fonction antivirale. C’est pourquoi un remplacement de cette séquence par des domaines homologues dans une « téthérine artificielle » permet d’obtenir une protéine efficace mais non reconnaissable par la Vpu. Elle constitue donc un objet de recherche prometteur.

Les effets des téthérine naturelles et artificielles.
Figure 2 : Les effets des téthérine naturelles et artificielles.

Les thérapies antivirales traditionnelles.
Depuis près de 25 années, des stratégies antivirales de différentes natures ont été élaborées au fur et à mesure des découvertes. Schématiquement les thérapies s’attaquent :
- à la transcriptase réverse du virus (phase de production d’une copie du génome viral capable de s’intégrer au génome cellulaire) grâce aux NNRTIs7, NRTIs8.
- à son intégrase (protéine responsable de cette intégration) grâce aux IIs9.
- à la protéase virale (protéine nécessaire à la maturation des protéines virales) grâce auxIPs10.
- à l’entrée virale, grâce aux anticorps neutralisants11 ou aux bloquants de récepteurs12.
C’est donc aujourd’hui une nouvelle classe d’antiviraux qui voit le jour visant à empêcher l’action de l’une des protéines dites accessoires13 du virus : la Vpu

Pourquoi avoir tant attendu pour envisager l’élaboration de ces nouveaux antiviraux ?
On savait que les protéines accessoires n’avaient qu’une action modulatrice dans la production virale qui a lieu, in vitro, même en leur absence. Il a donc fallu attendre la découverte de la téthérine pour comprendre qu’en agissant sur ce facteur cellulaire, la libération du virus pouvait se trouver compromise. Ainsi cette nouvelle approche se propose non plus de bloquer le virus directement dans son action, mais de restaurer l’efficacité de mécanismes antiviraux naturellement présents dans les cellules : soit en induisant la production de téthérine artificielle dans les cellules, soit en empêchant l’action de la Vpu par des drogues.

Qu’apporte une telle thérapie ?
En piégeant le virus à la surface cellulaire, la téthérine s’attaque à la chaîne de propagation du virus qui ne peut plus établir de proche en proche de nouveaux cycles d’infection. Il s’agit donc de restaurer cette action. Son mécanisme tout à fait spécifique permet d’espérer un traitement efficace, confortable et peu toxique. La nouvelle classe d’antivirus, très différente dans son principe de ce qui a été proposé jusqu’alors, se présente donc comme un nouvel outil permettant, a priori, d’éviter les résistances croisées que l’on rencontre souvent à l’intérieur d’une même classe d’antiviraux. L’adaptation de la Vpu observée au cours de l’Evolution14 pour contrecarrer cette action semble d’ailleurs témoigner en ce sens.
De plus, ce nouvel outil thérapeutique vient compléter un arsenal déjà bien développé dont l’efficacité sera particulièrement appréciable sur les VIH-1 de sous-type M15 largement répandus dans le monde et présentant l’activité Vpu anti-téthérine la plus marquée.
Une fois encore, la solution nous est donnée par l’observation des mécanismes antiviraux naturellement présents dans les cellules. Elle consiste simplement à les soutenir pour les rendre plus efficaces et tenter de les mettre hors d’atteinte d’une contre attaque virale.

Références :
1 Voir lettre bimensuelle SIDABLOG n°27 (16-30 Novembre 2009)
2 Egalement appelée BST-2, CD317 ou encore antigène HM1.24, protéine découverte en grande quantité  à la surface des cellules malignes de myélomes.
3 D’après Guatelli J. How Innate Immunity Can Inhibit the Release of HIV-1 from Infected Cells, NEJM, 20 fév. 2010.
4 Produite sous l’action d’un interféron (IFN) de type I dans certaines cellules, toujours présente dans d’autres.
5 Elle comporte deux unités identiques couplées par un ensemble de 3 liaisons covalentes dont chacune, de structure hélicoïdale, est recouverte de sucres. Chaque extrémité se termine dans la membrane et l’une d’elles est de type GPI, liaison caractéristique de protéines impliquées dans la signalisation cellulaire.
6 Elle joue un rôle dans la dégradation du récepteur CD4 et facilite l'assemblage des particules virales au niveau de la membrane cytoplasmique.
7 Inhibiteurs non –nucléosidiques de transcriptase réverse.
8 Inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase réverse.
9 Inhibiteurs d’intégrase.
10 Inhibiteurs de protéase.
11 Voir lettre bimensuelle SIDABLOG n°22 (1-16 septembre 2009)
12 Inhibiteurs du corécepteur CCR5. Il existe également des inhibiteurs de fusion qui interagissent avec l’enveloppe virale.
13 Ce groupe inclut également la Vpr impliquée dans l’importation nucléaire du matériel génétique viral et dans son niveau d’expression.
14 Voir lettre bimensuelle SIDABLOG n°29 (16-31 Décembre 2009)
15 Actuellement, on distingue 4 groupes M, N, O et P. Le groupe M est responsable de la pandémie, les autres sont rares.

 

Accèdez aux articles de la revue scientifique :

LETTRES SIDABLOG
 
Plan du site ׀ Mentions Légales ׀ Designed by Absysdesign.com ׀ Nos Partenaires ׀ Copyright Sidablog 2009.