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Par Olivier PLESKOFF
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Revue d’articles scientifiques n°32 (1-15 Février 2010)
La structure de l’intégrase enfin déterminée
L’intégration du génome viral dans celui de la cellule cible est une étape essentielle de la réplication du VIH. Elle nécessite la protéine virale intégrase qui constitue donc une cible de choix contre le virus. Néanmoins, la recherche d’inhibiteurs de l’intégrase est difficile car on connait mal cette enzyme. On ne connaît que quelques molécules efficaces. Une étape importante vient toutefois d’être franchie : on vient pour la première fois de déterminer la structure cristallographique d’une intégrase proche de celle du VIH.
Bien que cette protéine soit au cœur des développements de nouvelles drogues et de nombreuses études, sa structure en tant que protéine seule ou associée avec l’ADN viral, ou intasome, restait encore mal connue. De même, l’organisation de son site actif, qui acquiert sans doute un état fonctionnel une fois l’ADN fixé, est mal connue.
A partir de cristaux diffractés de l’intégrase du virus foamy, proche de celle du VIH, des chercheurs ont déterminé la structure de l’intasome. Ils ont déterminé dans un premier temps sa structure : celui-ci est composé de deux complexes identiques. Chacun d’entre eux est composé de deux unités associées à une molécule d’ADN viral. Ils ont montré ensuite que les deux parties actives de l’intégrase contiennent deux ions métalliques nécessaires à la fixation des molécules d’ADN viral. Ces dernières semblent être encastrées profondément entre les deux parties de l’intégrase. Ils ont enfin montré que les inhibiteurs de l’intégrase, comme le raltégravir ou l’elvitégravir, entraînent un déplacement de la molécule d’ADN du site actif et donc l’inactivation de l’enzyme.
Ces résultats s’appuient sur les caractéristiques communes entre l’intégrase du virus faomy et celles du VIH. Elles pourront sans doute permettre le développement de nouvelles drogues inhibitrices de l’insertion de l’ADN au sein de l’intégrase.
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Retroviral intasome assembly and inhibition of DNA strand transfer. Hare S, Gupta SS, Valkov E, Engelman A, Cherepanov P. Nature. 2010 Jan 31.
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