Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n°30 (1-15 Janvier 2010)


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La souplesse du virus

Pour se multiplier, le VIH se fixe sur les récepteurs de la membrane d’une cellule cible. La structure de chacune des protéines d’enveloppes gp41 et gp120 du virus est maintenant bien connue mais leurs changements de formes au cours de l’infection sont longtemps demeurés énigmatiques. Ces derniers sont maintenant mieux identifiés1 mais ces phénomènes rapides et donc difficiles à visualiser n’avaient encore jamais été décrits à une échelle moléculaire, en particulier dans la zone d’interaction des deux protéines. Une avancée déterminante vient d’être réalisée dans ce domaine.
L’interaction du virus avec ses récepteurs cellulaires requiert des changements de conformation.
Chaque « piquant » sortant du virus, ou « spicule virale » est une superstructure (présentée dans la Figure 1) constituée de deux protéines. La première, gp41, traverse l’enveloppe virale et sert d’ancrage au complexe qu’elle forme avec la protéine de surface gp120. Celle-ci est directement impliquée dans la fixation du virus avec ses récepteurs cellulaires, CD4 et CCR5 ou CXCR4. Enfin, ce motif est répété 3 fois pour chaque pointe.

Structure générale des « piquants » (ou « spicules virales ») se trouvant à la surface du VIH.
Figure 1 : Structure générale des « piquants » (ou « spicules virales ») se trouvant à la surface du VIH.

Avant tout, la gp120 adopte la structure permettant la fixation à CD42. Certains anticorps neutralisants sont capables de reconnaître cette conformation de la gp120. Puis la fixation à CD4 provoque un nouveau changement de conformation permettant l’exposition d’un second site capable de se lier à CCR53. D’autres anticorps neutralisants reconnaissent l’enveloppe à ce moment là. C’est cette seconde interaction qui va conduire à proprement parler à la fusion des membranes et rendre possible l’entrée du virus dans la cellule (Figure 2).

Changements de conformation de la gp120 au cours de l’infection.
Figure 2 : Changements de conformation de la gp120 au cours de l’infection.

L’association de la protéine gp41 et de la gp120 est un déterminant-clef des changements de conformation.
La gp120 et la gp41 sont associées de manière non covalentes, c'est-à-dire sans liaisons rigides entre elles4. Ce type d’association est important car il confère la flexibilité nécessaire au complexe pour ses changements de conformation. Il maintient la cohésion de l’ensemble et accompagne après la liaison du récepteur CD4 la transition vers un stade intermédiaire couramment décrit comme stade pré-fusionnel.
 C’est pourquoi une équipe spécialiste de la structure des protéines d’enveloppe du VIH a choisi d’étudier5 cette zone d’interaction entre la gp120 et la gp41, et cela, dans différents contextes de liaison de la gp120. Ceci n’avait encore jamais été réalisé à ce jour6.

Les nouvelles connaissances sur la structure de la gp120.
On distingue trois domaines importants dans la structure de la gp120 : le domaine externe, interne et un domaine agencé en feuillets β7. Les chercheurs se sont attachés à déterminer parmi ces domaines caractéristiques de la protéine ceux qui étaient mobiles et ceux qui sont entraînés par le mouvement des domaines voisins. Ils ont cherché ces mouvements en fonction de la configuration protéique qui évolue en fonction des partenaires de gp120.
La gp41, située au centre de la spicule virale, semble rester, quand à elle, immobile, par rapport à la gp120, dans les différentes configurations d’interaction. Au niveau de la gp-120, à l’endroit où celle-ci est fixée à la gp41, on trouve 7 brins protéiques disposés en structures β, c'est-à-dire des parties de la protéine disposées en feuillets, adjacents à trois structures hautement mobiles : les feuillets 1, 2, 3. Ces éléments maintiennent la cohésion entre gp120 et gp41 et régulent les transitions conformationnelles du complexe protéique. Le feuillet 2 se poursuit par une boucle de la gp120 appelée V1/V2 et le feuillet 3 se présente comme un domaine (le domaine externe) particulièrement glycosylé (Figure 3).

Structure générale de gp120
Figure 3 : Structure générale de gp120.

Nous présentions récemment8 la structure de la gp120 sous deux formes distinctes : une conformation non active peu sensible à l’action d’anticorps, et une conformation active capable de lier l’un puis l’autre des récepteurs du virus ainsi que certains anticorps neutralisants.

Les mouvements de la gp120
Cette nouvelle étude permet d’identifier les structures dynamiques de la gp120 pour passer d’une forme incapable de reconnaitre CD4 (Figure 4a) à une forme liée au CD4, capable de  reconnaitre le corécepteur9 (Figure 4b). Le changement de conformation s’effectue par la réorganisation de domaines, immobiles par eux-mêmes (domaine externe et probablement la boucle V1/V2),  mais déplacés par les éléments mobiles (les feuillets 1, 2 et 3). 

Mouvements internes de la protéine gp120
Figure 4 : Mouvements internes de la protéine gp120.
On distingue deux états de la gp120 :
- (a) l’un masqué derrière un bouclier de sucres.
- (b) l’autre laissant une brèche d’accès.
Elle révèle de plus que les sucres présents tout autour de la molécule10 jouent vraisemblablement un rôle majeur dans la dissimulation de la gp120 en présentant  un bouclier sans faille aux anticorps (Figure 4a), tandis que  le passage vers l’état fixé au CD4 (Figure 4b) s’accompagne de l’ouverture d’une brèche dans le bouclier de sucres. On comprend ainsi que certains anticorps neutralisants reconnaissent cette structure, profitant de la faille qui vient de s’ouvrir.
Cette analyse montre donc comment la gp120 appartient à une catégorie de protéines polymorphes11 par des réarrangements internes la rendant sensible ou non aux partenaires présents dans son environnement. A ce titre, la gp120 se présente comme une protéine assez exceptionnelle : ses fonctions varient avec sa plasticité, comme autant d’armes supplémentaires.

Références :
1 Par cristallographie et tomographie en présence de ligands.
2 L’enveloppe adopte deux conformations avant de se fixer au CD4 mais une seule semble lui permettre de fixer le récepteur. Voir Lettre Sidablog n°28 (1-15 Décembre 2009).
3 CCR5 ou CXCR4. CCR5 est le corécepteur principal.
4 Leur liaison plus souple est déterminée par des forces d’attraction et de répulsion.
M. Pancera, S. Majeed, Y-E. A. Ban, J. Sodroski, R. Wyatt, and P. D. Kwong et coll.
5 Structure of HIV-1 gp120 with gp41-interactive region reveals layered envelope architecture and basis of conformational mobility. PNAS (édition anticipée) 28 Décembre 2009.
6 Ce type d’études de complexes protéiques non covalents pose des problèmes techniques importants et est difficile à entreprendre.
7 Ces feuillets β constituent (avec les hélices α) l’un des agencements les plus classiques de la structure secondaire d’une protéine.
8 Voir Lettre Sidablog n°28 (1-15 Décembre 2009).
9 et donc fonctionnellement active pour l’entrée du virus dans la cellule.
10 Les feuillets sont associés à des éléments structuraux recouverts pour approximativement la moitié de leur poids, de sucres (β-sandwich : 4 sites de glycosylation, boucle V1/V2 : 6 sites et domaine externe : 14 sites).
11 Les indicateurs associés à la protéine indiquent que l’identité de structure est inferieure à 40% entre les deux conformations.

 

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