Lettre bimensuelle n°16 (1-15 Mai 2009)


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Comment le VIH pénètre t-il dans les cellules ?
Un nouveau modèle d’entrée du virus

Pour que le virus infecte une cellule, il faut que celui-ci commence par y entrer. Les virus ont développé deux statégies : soit ils se fixent à la surface de la cellule-cible et y déversent directement leur contenu, soit ils s'y fixent jusqu’à ce que la cellule les absorbe totalement, ils déverseront alors leur contenu plus tard.
On croyait jusqu’alors que le VIH faisait partie de la première catégorie. De nouvelles techniques permettent aujourd’hui d’affirmer le contraire.
      Dans le premier mécanisme, les particules virales s’accrochent à la surface des cellules cibles1. Au point de contact, les parties par lesquelles elles se touchent se mélangent pour finalement fusionner. A ce moment, leur membrane ne se distingue plus. Pour se multiplier ce virus doit rentrer dans une cellule. Cela suppose qu’il déverse alors son contenu, c’est-à-dire son matériel génétique : en parasitant la machinerie cellulaire il pourra donner naissance à d’autres virus. La fusion des deux membranes lui permet précisément d’introduire son génome à l’intérieur de la cellule (figure 1).

Ancien modèle d’entrée du VIH dans les cellules
Figure 1 : Ancien modèle d’entrée du VIH dans les cellules : le virus se lie à ses récepteurs ad-hoc à la surface des cellules, puis les membranes virales et cellulaires fusionnent.

On a longtemps cru que le VIH était doté d’un tel mécanisme. Les techniques courantes d’investigation l’attestaient. On s’imaginait alors pouvoir inhiber cette pénétration. En effet, en bloquant son entrée, toute propagation du virus devenait alors impossible.
Des résultats2 très récents obtenus par une équipe américaine mettent aujourd’hui en cause ce modèle couramment admis. Le VIH serait d’abord englobé, puis absorbé avant de fusionner cette fois à l’intérieur de la cellule. Le résultat est donc le même que selon le premier mécanisme, mais le déversement du génome viral se fait à l’intérieur de la cellule et non depuis l’extérieur (figure 2).

Nouveau modèle d’entrée du VIH dans les cellules
Figure 2 : Nouveau modèle d’entrée du VIH dans les cellules : le virus se lie à ses récepteurs ad-hoc à la surface cellulaire puis il est happé par la cellule et se retrouve dans des cavités bordées de membrane cellulaire (appelées endosomes). C’est à ce niveau, et dans des conditions particulières d’acidité, que se fait la fusion des membranes cellulaires et virales.

D’ores et déjà, ces résultats modifient considérablement l’approche des traitements bloquants l’entrée du VIH. En effet, si le virus se trouve rapidement protégé à l’intérieur de la cellule, il est alors moins accessible aux traitements bloquant la fusion des membranes. Les molécules employées devront alors être capables de traverser les membranes pour rejoindre leur cible.

Comment se fait-il que cette découverte n’intervienne que maintenant ?
Les avancées technologiques obtenues par de nombreuses équipes, depuis plusieurs années, permettent aujourd’hui, à l’aide de marquages multiples, d’observer l’entrée du virus en temps réel.
Ces chercheurs ont d’abord utilisé des molécules capables de bloquer la fusion des membranes. Ce faisant, ils se sont aperçus que les plus efficaces étaient celles qui pouvaient traverser la cellule. La fusion ne semblait donc pas avoir lieu à l’extérieur de celle-ci. Les auteurs ont confirmé ce résultat à l’aide d’un double marquage viral. La surface des virus est marquée avec un colorant permettant de la distinguer des membranes cellulaires. Par ailleurs, le contenu des virus est marqué à l’aide d’un autre colorant3. Cela permet d’observer en temps réel la fusion des membranes virales et cellulaires et le déversement du contenu du virus dans la cellule.
On peut dès lors mieux suivre le parcours du virus et affirmer avec certitude qu’il est totalement absorbé par la cellule cible avant de s’y multiplier.
 
Ces résultats sont importants mais doivent cependant être nuancés :
Premièrement, de nombreux travaux indiquent aussi que le mécanisme d’entrée du VIH dans les cellules n’est pas universel mais dépendant des caractéristiques fonctionnelles du type cellulaire infecté. On savait que l’entrée du VIH dans les macrophages se fait, au moins en grande partie, par des invaginations membranaires4. Celles-ci peuvent ainsi prélever des éléments du milieu qui sont en grande partie dégradés. Une faible proportion pourrait y échapper et dans le cas du VIH, conduire à l’infection des cellules.
Deuxièmement, l’équipe du Pr Melikyan a travaillé exclusivement sur des cellules manipulées au laboratoire. Aussi, si ce travail est utile dans une première approche qui se révèle extrêmement performante, des travaux d’investigation supplémentaires, menés sur des cellules prélevées sur des patients, seront nécessaires pour confirmer les résultats obtenus.

Références :
1 Pour le VIH, Il s’agit essentiellement des lymphocytes T CD4 et des macrophages.
2 A partir de l’article: Miyauchi K, Kim Y, Latinovic O, Morozov V, Melikyan GB. HIV enters cells via endocytosis and dynamin-dependent fusion with endosomes. Cell. 2009 May 1;137(3):433-44.
3 Les deux colorants permettent de révéler efficacement le site de fusion : Ainsi, la fusion à la membrane cellulaire (figure 1) conduit à la dispersion du colorant de la membrane virale dans la membrane cellulaire, ainsi qu’à la dilution du colorant interne dans  le grand compartiment que constitue la cellule. Au contraire, la fusion à l’intérieur de petites cavités, formées par l’invagination de la membrane cellulaire, conduit dans ce cas à peu de dispersion du colorant de la membrane virale et à la persistance du colorant interne à l’intérieur de la cellule.
4 Ce mécanisme étant le mode couramment employé par ces cellules pour prélever régulièrement des échantillons du milieu où elles se trouvent et dont elles doivent préserver l’intégrité. Référence: Maréchal V, Prevost MC, Petit C, Perret E, Heard JM, Schwartz O. Human immunodeficiency virus type 1 entry into macrophages mediated by macropinocytosis. J Virol. 2001 Nov;75(22):11166-77.


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