Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n°15 (15-30 Avril 2009)


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Le fonctionnement des anticorps anti-VIH

Chez les personnes exposées au VIH, l'organisme élabore des anticorps contre le virus. Certains, les « neutralisants », sont capables de bloquer la dissémination et la multiplication du virus. Reproduire cette arme et même l’améliorer est l’une des approches retenues par les chercheurs. On pourrait ainsi l’utiliser en immunisation passive, c'est-à-dire par injection d’anticorps à des personnes infectées, notamment pour prendre le relais des traitements antiviraux et de leurs effets secondaires. C’est pourquoi, on cherche aujourd’hui à mieux les comprendre pour les rendre plus efficaces.
Comme nous l’indiquions précédemment1, près de cinquante sortes d’anticorps neutralisants ont pu être recensés chez un seul et même malade. On sait qu’ils sont capables de lier certains sites présents sur les protéines de surface gp41 et gp120 du virus. On pense que leur rôle est d’empêcher la liaison via ces protéines, des récepteurs présents sur les cellules cibles du virus et donc de bloquer l’infection.
Pourtant tous ces anticorps ne sont pas pareillement efficaces. Seuls quatre d’entre eux reconnaissent beaucoup de formes du VIH. Les protéines gp120 et gp41 du virus sont particulièrement difficiles à atteindre. Par exemple, elles se regroupent par 3 à la surface du virus pour former des conglomérats moins accessibles aux anticorps. Mais de surcroît, le virus est un champion de la mutation et échappe ainsi rapidement à la reconnaissance. Les rares anticorps reconnaissant plusieurs formes du virus sont qu’en à eux capables de reconnaître les parties les plus stables.
Néanmoins, si l’on connaît assez bien les paramètres susceptibles de gêner la reconnaissance du virus, le mécanisme de neutralisation à proprement parlé reste encore incompris. L’anticorps pourrait tout d’abord empêcher la fixation du VIH sur les cellules : pour cela, il se fixe à la gp120 ou gp41, aux endroits mêmes par lesquels le virus peut s’attacher à une cellule. Ensuite, les anticorps pourraient agir après la fixation du virus en empêchant la fusion des membranes virales et cellulaires. Enfin, un seul anticorps peut neutraliser deux complexes gp120/gp41 en même temps (figure 1), ce qui le rend alors plus efficace, en particulier, en favorisant leur regroupement ou oligomérisation. Ces connaissances restent cependant incomplètes. Mieux comprendre ces mécanismes permettrait de concevoir des anticorps performants susceptibles de reproduire les mécanismes naturels de neutralisation.

Structure générale d’un anticorps (ou immunoglobuline)
Figure 1 : Structure générale d’un anticorps (ou immunoglobuline) : Il comprend 2 chaînes polypeptidiques lourdes identiques et deux chaînes 2 chaînes polypeptidiques lourdes identiques reliées par des ponts disulfures (en noir). Deux sites de reconnaissance de sa cible sont disposés en bout de chaîne.

Dans ce but, une équipe californienne a entrepris l’étude2 de l’efficacité de deux anticorps neutralisants particulièrement performants le 4E10 et le b12. Les zones de liaison de ces anticorps situées respectivement sur les protéines gp41 et gp120 sont représentées sur la figure 2.

Zone de reconnaissance de deux anticorps neutralisants majeurs : 4E10 et b12
Figure 2 : Zone de reconnaissance de deux anticorps neutralisants majeurs : 4E10 et b12.

L’ensemble des anticorps de synthèse produits et étudiés est présenté dans la figure 3. Les résultats obtenus en termes d’efficacité de reconnaissance du virus y sont également représentés.

Anticorps étudiés et résultats obtenus
Figure 3  : Anticorps étudiés et résultats obtenus.

Quels sont les résultats de cette étude ?
En ce qui concerne l’anticorps neutralisant b12, les constructions portant deux sites de reconnaissance, comme c’est le cas naturellement, se montrent beaucoup plus efficaces dans la reconnaissance mais également dans la neutralisation des virus. Par ailleurs, l’efficacité semble corrélée à un éloignement des sites et une flexibilité de la région qui les lie. Ces propriétés favoriseraient l’association d’oligomères d’enveloppes selon l’hypothèse précédemment émise et empêcherait de ce fait la reconnaissance de leur récepteur cellulaire.
Au sujet de l’anticorps neutralisant 4E10, les mécanismes mis en jeu pourraient être différents. On observe pour cet anticorps un effet plus limité de l’existence d’un second site de liaison. En revanche, la souplesse entre les sites rend la neutralisation plus efficace. Enfin, pour cet anticorps, la taille semble importante, plus on l’a rendu petit, plus il est efficace. Ainsi, face au virus, c’est sa mobilité qui le rend plus performant.

Ces résultats suggèrent donc des caractéristiques différentes pour les deux types d’anticorps étudiés. Ces travaux apportent une vision plus claire des propriétés des différents anticorps neutralisants et seront à prendre en compte pour leur fabrication à des fins thérapeutiques.

Références :
1 Voir la lettre bimensuelle : Sidablog n°12 (1-15 mars 2009)
2 Klein JS, Gnanapragasam PN, Galimidi RP, Foglesong CP, West AP Jr, Bjorkman PJ. Examination of the contributions of size and avidity to the neutralization mechanisms of the anti-HIV antibodies b12 and 4E10. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Apr 16.


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