Lettre bimensuelle n°13 (16-31 Mars 2009)


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Comment bloquer l’entrée du virus ?
De nouvelles données pour améliorer les traitements

Depuis plus de 25 ans d’étude du VIH, notre vision des mécanismes de l’infection s’est considérablement affinée. Pourtant, si nous sommes capables de contenir l’infection, il ne nous est pas encore possible ni de la guérir ni de la prévenir. C’est pourquoi, multiplier les approches thérapeutiques ne semble pas superflu. A coté des traditionnelles thérapies s’attaquant au virus à l’intérieur des cellules pour empêcher la multiplication, on a développé une nouvelle classe de médicaments. Son principe est simple, si l’on parvient à empêcher l’entrée du virus dans les cellules, il ne peut se reproduire et l’infection est donc bloquée.

Néanmoins des virus résistants émergent et le traitement devient inefficace. On comprend mieux aujourd’hui les mécanismes mis en jeu ce qui devrait permettre d’améliorer celui-ci. Le VIH est un virus enveloppé et doit, pour se multiplier, entrer dans certaines cellules1. Il possède à sa surface des protéines d’enveloppes, gp41 et gp120, qui lui permettent de se fixer à la surface de la cellule grâce à des récepteurs normalement utilisés pour défendre l’organisme (figure 1A). Gp120 interagit dans un premier temps avec son récepteur primaire CD4, ce qui conduit à des changements de conformation des protéines d’enveloppes du virus. Gp120 peut alors se coller à un récepteur secondaire, CCR5 ou CXCR4. Les virus peuvent utiliser soit l’un, soit l’autre pour pénétrer dans la cellule.

Il est intéressant de voir que seuls les virus utilisant CCR5 parviennent à entrer et se multiplier dans l’organisme d’une manière efficace en début d’infection. Ces récepteurs, présents sur les lymphocytes et les macrophages jouent donc un rôle important à ce stade, mais aussi par la suite. En effet, on sait que ces cellules favorisent la multiplication du virus. De plus, les certaines cellules infectées permettent au virus de se maintenir cachés dans l’organisme. Ainsi, on peut penser que le blocage du récepteur CCR5 doit avoir un effet non négligeable sur l’infection.
C’est précisément ce qu’a révélé la découverte en 1996 d’une mutation du récepteur CCR5 naturellement présente chez certaines personnes2, qui ne permet pas sa localisation à la surface cellulaire (figure B). On constate que ces individus, même s’ils se sont trouvés exposés au VIH, ne contractent pas d’infection.

Entrée du VIH dans une cellule et son blocage.
Figure  : Entrée du VIH dans une cellule et son blocage.
A) Le VIH rentre dans la cellule à la suite de l’interaction de la gp120 avec CD4, puis avec CCR5, puis après la fusion des membranes virales et cellulaires. B) Le mutant CCR5D32 n’est pas exprimé à la surface cellulaire et ne permet pas l’entrée du VIH.
C) Le Vicriviroc bloque l’entrée du VIH en se fixant à CCR5. D) Des virus résistants au Vicriviroc présentent des mutations au niveau du peptide de fusion (PF) de la gp41.

Cette observation a fait naître un grand espoir en révélant l’importance du récepteur CCR5 dans l’infection. En effet un grand nombre de récepteurs secondaires du virus était déjà connu et l’on pensait que, sans être interchangeables, les virus parviendraient toujours en employant l’un où l’autre à pénétrer dans les cellules. Cette observation a ainsi démontré que CCR5 est essentiel  au VIH pour se multiplier chez les personnes infectées.
La mutation a donc suggéré une solution extrêmement puissante contre l’infection. Mais cet protection naturelle n’est pas aisée à reproduire artificiellement.

On a pensé très tôt à une approche chimique. On a bloqué le récepteur CCR5 en ajoutant dans le milieu des molécules capables de s’y fixer pour le rendre ainsi inaccessible au VIH. Parmi les nombreuses molécules développées par des laboratoires pharmaceutiques, deux d’entres elles ont fait l'objet d'essais cliniques. Le Maraviroc a montré son efficacité chez des patients présentant des virus à haut niveau de résistance et fait aujourd’hui partie de l’arsenal thérapeutique. Le Vicriviroc a également été testé chez des patients multitraités en échec thérapeutique (figure C).
Une étude récente3 permet de mieux comprendre le mode d’action de ces composés. Tout d’abord, on savait déjà que ce type de traitements bloquant CCR5 n’induit pas une recrudescence de virus utilisant préférentiellement le récepteur CXCR4. On a très tôt évoqué ce risque. En effet, il était possible d’envisager que les virus ne pouvant employer CCR5 pour rentrer dans les cellules s’effaceraient peu à peu devant une population utilisant CXCR4, à laquelle le contexte cellulaire était plus favorable. Or on sait que l’augmentation des ces virus détériore la santé du patient en réduisant ses défenses immunitaires.
L’équipe de John Moore a observé que les virus résistants utilisent CCR5. Ces mutants parviennent en dépit de la présence d’inhibiteurs à utiliser ce récepteur pour entrer dans les cellules. Les chercheurs ont identifié la région de la protéine virale impliquée dans cet échappement et localisent précisément 3 mutations déterminantes, présentes dans une région inattendue de l’une des protéines d’enveloppes du virus, la protéine gp41 (figure D). Ces résultats sont importants car ils apportent des informations nouvelles : jusqu’alors on savait que seule, l’autre protéine de surface du virus, gp120, était impliquée dans la reconnaissance du récepteur CCR5. Il apparaît donc que la gp41 peut transmettre à distance des informations relatives aux interactions avec CCR5. Cela constitue une piste utile pour appréhender la complexité des mécanismes d’entrée du virus.
De plus, les auteurs ont développé un modèle théorique selon lequel il existerait différents types de récepteurs CCR5 capables de lier les molécules bloquantes avec plus ou moins de force. L’existence de ces différentes formes de récepteurs et corrélativement les conséquences sur les doses d’inhibiteurs à utiliser constituent autant d’informations utiles à la mise au point de médicaments plus efficaces. 

Références :
1 Essentiellement les lymphocytes T CD4+ et les macrophages. Ces cellules appartiennent au système immunitaire, et viennent donc spontanément au contact de tout corps étranger ayant traversé les barrières muqueuses. 
2 Une forme tronquée de CCR5 (CCR5D32, ayant 32 acides aminés de moins que CCR5) est naturellement présente chez un petit nombre de personnes. CCR5D32 n'est pas exprimé à la surface des cellules. On constate que ces personnes, mêmes  si elles se sont trouvées exposées au VIH ne contractent pas d’infection dans 99% des cas. Pour 1% d’entre elles, le virus parvient à rentrer dans les cellules en employant vraisemblablement un autre récepteur.
3 Anastassopoulou CG, Ketas TJ, Klasse PJ, Moore JP. Resistance to CCR5 inhibitors caused by sequence changes in the fusion peptide of HIV-1 gp41. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 16.

 

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