Vulgarisation Scientifique des résultats de la recherche sur le SIDA / VIH

Lettre bimensuelle n°11 (16-28 Février 2009)


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Les contrôleurs élites, qui sont-ils?

Définition des termes
Toutes les personnes ne réagissent pas de la même façon à l'infection par le VIH. En l'absence de traitement, une faible proportion des séropositifs va progresser rapidement vers le SIDA, parfois même moins d'un an après la transmission du virus: ce sont les progresseurs rapides.
Au contraire, environ 5% des individus infectés sont dits non progresseurs à long terme car, plusieurs années après avoir été infectées, ces personnes possèdent un nombre de globules blancs normal (concentration sanguine de lymphocytes CD4 qui témoigne de l'évolution vers le SIDA) malgré la présence de virus dans leur sang.
Parmi ces derniers, il existe une catégorie supplémentaire: les contrôleurs élites1. Derrière ce terme qui semble sorti des arcanes d'une grande école, se cachent moins de 1% des séropositifs. Ceux-ci sont non seulement capables de contrôler spontanément la réplication du VIH mais en plus la présence du virus est généralement indétectable dans leur sang (c'est-à-dire moins de 50 particules par ml de sang). Et tout ceci, en l'absence de traitement. Les contrôleurs élites ont donc peu de risque de progresser un jour vers le SIDA.

Caractéristique de la progression vers le SIDA chez les différentes catégories de séropositifs
Tableau 1 : Caractéristique de la progression vers le SIDA chez les différentes catégories de séropositifs

Etant donnée leur extraordinaire capacité à contrôler la réplication du VIH, les chercheurs se sont vivement intéressés à ces contrôleurs élites. Ils ont réalisé deux types d'analyses: la première concerne la forme de virus avec lesquels sont infectés les contrôleurs élites, le 2e type d'analyse s'intéresse aux spécificités propres du système immunitaire des contrôleurs.

Les contrôleurs élites sont-ils infectés par une forme de virus particulier?
Les contrôleurs sont des patients qui présentent aussi peu de virus que quelqu'un qui serait sous traitement antirétroviral. Aussi, les chercheurs se sont demandés s'ils n'étaient pas infectés par une forme de virus mutante, moins apte à se multiplier. Pour ceci, ils ont tout d'abord prélevé du virus chez un contrôleur puis ont montré que ses capacités de réplication in vitro étaient identiques à celle d'un virus normal2. Ils ont ensuite séquencé le virus pour analyser son ADN et n'ont observé aucune différence majeure dans ses gènes (pas de mutation importante, aucune délétion) par rapport au virus normal3.
Toutefois, d’autres chercheurs ont observé que certains virus présents dans le sang des contrôleurs avaient une vitesse de réplication ralentie par rapport au virus normal4. Mais ces virus semblaient avoir été spécifiquement sélectionnés par le système immunitaire des contrôleurs qui empêchent les virus rapides de se multiplier. Il n'est donc pas étonnant qu'on ait pu observer que lorsqu'un contrôleur élite a contaminé d'autres individus, ceux-ci ont progressé à une vitesse normale vers le SIDA5.

Puisque les mécanismes de contrôle ne sont pas dépendants de la souche des virus, les chercheurs se sont tournés vers l'analyse du système immunitaire des contrôleurs élites.

Les contrôleurs élites ont-ils des facteurs de résistance propres?
La multiplication des analyses génétiques et immunitaires de contrôleurs élites a permis de mettre en évidence chez eux trois corrélats de protection contre le SIDA3,6.
(i)     Le système immunitaire des contrôleurs élites ne s'épuise pas.
Contrairement aux autres séropositifs, les lymphocytes CD4 des contrôleurs ne perdent pas leur capacité à proliférer par multiplication lors d'une infection. 
(ii) Les cellules immunitaires des contrôleurs ne présentent pas de signe de dysfonctionnement.
Quand elles sont infectées par le VIH, les cellules immunitaires des séropositifs expriment des molécules pour prévenir le reste du corps. Ces marqueurs de fonctionnement anormal perturbent le système immunitaire des séropositifs, mais semblent absents chez les contrôleurs élites.
(iii)  Les cellules immunitaires en charge de tuer les cellules infectées par le VIH sont plus efficaces chez les contrôleurs3.
Elles produisent plus de molécules comme le granzyme B et la perforin qui leur permettent de détruire les cellules infectées.

Toutefois, ces résultats devront être confirmés puisque près de la moitié des contrôleurs élites ne présentent pas ces corrélats et d'autres mécanismes peuvent être impliqués. Enfin, étant donné qu'il n'existe pas encore de modèle animal pour ce phénomène, le lien de causalité des corrélations n'a pas pu être validé expérimentalement. Ainsi, on ne sait pas encore si les contrôleurs sont résistants parce qu'ils ont un système immunitaire efficace ou bien si c'est parce que le VIH ne se multiplie pas correctement que leur système immunitaire n'est pas détruit.

Quelle est la conséquence sur la recherche de traitements et de vaccins?

Vingt-cinq ans après la découverte du VIH, la recherche vaccinale demeure infructueuse. Pourtant l'existence d'individus capables de contrôler seuls la multiplication du virus et de ne pas subir de destruction de leur système immunitaire apporte un grand vent d'espoir dans la communauté scientifique. En effet, leur capacité de résister à l'infection est tout simplement l'effet que l'on attend d'un vaccin. L'existence même des contrôleurs élites nous prouvent simplement que le contrôle de l'infection est possible.
Pourtant, bien que de nombreux corrélats aient pu être mis en évidence chez ces contrôleurs, le mécanisme général de résistance n'a pas encore été établi. Les prochaines études devront permettre d'y apporter une réponse, et cette réponse sera cruciale pour le développement d'un vaccin efficace.

Références :
1 Sáez-Cirión A, Pancino G, Sinet M, Venet A, Lambotte O; ANRS EP36 HIV CONTROLLERS study group. HIV controllers: how do they tame the virus? Trends Immunol. 2007 Dec;28(12):532-40.
2 Lamine A, Caumont-Sarcos A, Chaix ML, Saez-Cirion A, Rouzioux C, Delfraissy JF, Pancino G, Lambotte O. Replication-competent HIV strains infect HIV controllers despite undetectable viremia (ANRS EP36 study). AIDS. 2007 May 11;21(8):1043-5.
3 Steeven Deeks «HIV "Elite" Controllers». 16th conference on Retrovirus and Opportunistic infections. Montreal 2009
4 Arts E et al., «Replicative fitness in elite HIV-1 supressors is significantly lower than HIV-1 during acute disease or from chronic infections»,. AIDS conference Mexico 2008
5 Caly L, Wang B, Mikhail M, et al. Evidence for host-driven selection of the HIV type 1 vpr gene in vivo during HIV disease progression in a transfusionacquired cohort. AIDS Res Hum Retroviruses. 2005;21:728-33.
6 Sáez-Cirión A, Lacabaratz C, Lambotte O, Versmisse P, Urrutia A, Boufassa F, Barré-Sinoussi F, Delfraissy JF, Sinet M, Pancino G, Venet A; Agence Nationale de Recherches sur le Sida EP36 HIV Controllers Study Group. HIV controllers exhibit  potent CD8 T cell capacity to suppress HIV infection ex vivo and peculiar cytotoxic T lymphocyte activation phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Apr 17;104(16):6776-81.

 

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